Einsatz von Biomarkern zur Abschätzung der Prognose kardiologischer Risikopatienten

Abstract

Biomarker finden umfangreiche Anwendung in den verschiedensten Bereichen der klinischen Medizin. Die Kardiologie wurde lange Zeit von den Markern des myokardialen Schadens dominiert, insbesondere von der Testung auf die herzspezifischen Troponine, die seit 1992 verfügbar waren. Eine Reihe von Testen auf neuartige Biomarker wurde in den letzten Jahren verfügbar, insbesondere jeweils ein Assay für midregionales pro-atriales natriuretisches Peptid, für midregionales pro-Adrenomedullin und für Copeptin, das ein Peptid aus dem Präprovasopressin darstellt. Für das im fetalen Screening eingesetzte Pregnancy-associated Plasma Protein A ist bereits seit einiger Zeit ein gut validierter Assay verfügbar, jedoch ist seit kurzer Zeit bekannt, dass dieses Peptid auch aus instabilen Koronarplaques freigesetzt wird. Das Ziel dieser Arbeit war die Risikoprädiktion hinsichtlich schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse mittels der vier genannten Biomarker bei Patienten, die entweder unter koronarer Herzkrankheit oder unter chronischer Herzinsuffizienz litten. Studienabhängig wurden als schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse Tod aus kardiovaskulärem Grund, Tod aus jedem Grund, erneutes Auftreten eines akuten Myokardinfarktes, Stentthrombose oder Schlaganfall definiert. Wir konnten zeigen, dass das midregionale pro-atriale natriuretische Peptid sowohl bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit als auch bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz einen von klinisch etablierten Parametern unabhängigen Biomarker zur Risikoprädiktion schwerwiegender Ereignisse darstellt. Bei koronarer Herzkrankheit war der Parameter dem Troponin I überlegen, bei chronischer Herzinsuffizienz konnte ein Zusatznutzen gegenüber dem N-terminalen B-Typ natriuretischen Peptid gezeigt werden. Midregionales pro- Adrenomedullin zeigte gleichfalls unabhängig prädiktiven Wert bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und war dem N-terminalen B-Typ natriuretischen Peptid überlegen. Copeptin war bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ähnlich dem midregionalen pro-atrialen natriuretischen Peptid dem Troponin I hinsichtlich seines prädiktiven Wertes überlegen und zeigte sich unabhängig von klinisch etablierten Parametern nach multivariabler Adjustierung. Die Messung von Pregnancy-associated Plasma Protein A im Serum besaß Vorhersagekraft für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und war in dieser Fähigkeit dem Troponin I deutlich überlegen. Unsere Arbeiten konnten zeigen, dass Biomarker klinisch erfassten Parametern hinsichtlich der Risikostratifizierung überlegen und geeignet sind, Patienten mit hohem Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse zu identifizieren. Klinische Anwendungsmöglichkeiten für die Risikostratifizierung von kardiologischen Patienten sind in der Praxis zahllos vorhanden. Routinemäßig werden derartige Teste derzeit allerdings noch nicht durchgeführt, obwohl die Parameter den standardmäßig evaluierten klinischen Testungen wie der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder dem Schweregrad der Herzinsuffizienz nach Einteilung der New York Heart Association deutlich überlegen sind. Allerdings fehlen derzeit klinische Entscheidungspfade, die dem Arzt im Alltag Hinweise für Therapieentscheidungen beim Vorliegen bestimmter Biomarkerkonzentrationen im Serum oder Plasma geben. Unsere Arbeiten haben hierzu erste Ansatzpunkte geliefert, die in klinischen Studien weiter entwickelt werden müssen.

Biomarkers are frequently used in different areas of clinical medicine. Cardiology has long been dominated by markers of myocardial injury, particularly by cardiac specific troponin testing that became available in 1992. A number of novel biomarker assays became available over the last few years, particularly assays for mid-regional pro-atrial natriuretic peptide, for mid-regional pro-adrenomedullin, and for copeptin, a peptide from the sequence of pre-pro-vasopressin. A well-validated assay for pregnancy- associated plasma protein A has been available for quite some time, as it is used in fetal screening. Interestingly, it has been demonstrated recently that this peptide is also released from unstable coronary plaques. The aim of this thesis was to evaluate the aforementioned biomarkers with regards to their predictive power for major adverse cardiovascular events in patients with coronary artery disease or chronic heart failure. In each study, major adverse cardiovascular events were defined as cardiovascular death, all-cause mortality, myocardial infarction, stent thrombosis, or stroke, dependent on the respective study design. We were able to demonstrate that mid-regional pro-atrial natriuretic peptide is a predictor of major adverse events independent of other clinically established parameters, both in patients with coronary artery disease and in patients with chronic heart failure. In patients with coronary artery disease, this parameter was superior to troponin I, in patients with chronic heart failure an additional prognostic value could be demonstrated when compared to N-terminal pro-B-type natriuretic peptide. Similar to mid-regional pro-atrial natriuretic peptide, copeptin was superior to troponin I with regards to its predictive power and remained an independent predictor of major adverse events after multivariable adjusting for established prognostic parameters. Measurement of pregnancy-associated plasma protein A in serum was useful to predict major adverse cardiovascular events in patients with coronary artery disease and was superior to troponin I in this respect. We have demonstrated that biomarkers are superior to clinical parameters with regards to the risk stratification of patients at risk of major adverse cardiovascular events. Examples of the clinical usefulness of biomarker use in daily practice are manifold. However, routine use iof the aforementioned novel markers n practice is currently not available, even though they are by far superior to standard testing practice for parameters such as left ventricular ejection fraction or the assessment of the New York Heart Association class. The problem is that clinical algorithms are not currently available that determine therapeutic avenues when a specific biomarker concentration in serum or plasma has been detected. Our work has provided early evidence in this regard, but clinical studies are required to further develop this field.