Wirkungen des Proteasominhibitors BSc2118 beim multiplen Myelom und Mantelzelllymphom

Abstract

Zusammenfassend konnten wir in der vorliegenden Arbeit zeigen, dass BSc2118 Anti-Tumor Effekte in vitro besitzt. Sowohl in den Myelomzelllinien, den primären Myelomzellen als auch in den Mantelzelllymphom-Zelllinien konnte dosisabhängig das Zellwachstum gehemmt und Apoptose herbeigeführt werden. In den Myelomzellen war dieser Effekt von dem Auftreten der ungünstigen zytogenetischen Aberration t(4;14) unabhängig. In Proteasominhibitionstests konnte bei allen Zelllinien gezeigt werden, dass die Substanz spezifisch eine Hemmung des Proteasoms induziert. Der Apoptoseinduktion ging die Inhibition der NF-κB-Aktivierung, sowie die Stabilisierung des Zellzyklus regulierenden Proteins p21 und ein Zellzyklus-Arrest voraus. Bei den Mantelzelllinien konnte zusätzlich noch eine Abnahme des antiapoptotischen Proteins Cyclin D1 nachgewiesen werden. Die toxische Dosis BSc2118 in den MNC aus peripherem Blut gesunder Probanden war um ein Mehrfaches höher als die toxischen Dosen in den transformierten Zellen, was auf eine gute therapeutische Breite der Substanz hindeutet. Diese Daten bilden die Grundlage für weiterführende Untersuchungen in vivo.

In this study we were able to show that the proteasome inhibitor BSc2118 shows in vitro anti-tumor effects against myeloma and mantle cell lymphoma cell lines and primary myeloma cells. In a dose-dependent manner we inhibited cell proliferation and induced apoptosis. In myeloma cells these effects were independent of the unfavourable cytogenic aberration t(4;14). In proteasom activity assays we could show that BSc2118 induces specific inhibition of the proteasome. Prior to the induction of apoptosis we detected inhibition of NF- κB, stabilization of p21 and a G2/M cell cycle arrest. Additionally, in the mantle cell lymphoma cell lines the overexpressed Cyclin D1 is partially degraded. The cytotoxic dosis of BSc2118 in MNC from peripheral blood of healthy donors was severalfold higher than in the transformed cells, hinting at a good therapeutic index. These data should be considered as the basis for in vivo investigations.