Aktuelle Aspekte der Behandlung und Nachsorge von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom

Abstract

Die Behandlungsergebnisse beim Ovarialkarzinom konnten auf Basis klinischer Studien in den letzten Jahren erheblich verbessert werden. Die aktuelle Standardtherapie bleibt weiterhin die Primäroperation mit dem Ziel der maximalen Tumorreduktion, gefolgt von einer adjuvanten systemischen Chemotherapie aus Paclitaxel und Carboplatin für die FIGO-Stadien IIb-IV [du Bois et al. 2009, Schmalfeldt et al. 2007]. Die Qualitätssicherungsstudie der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie [du Bois et al. 2005-2] konnte eindeutig zeigen, dass Patientinnen mit optimaler Operation und optimaler Chemotherapie die besten Langzeitergebnisse aufweisen und dass eine suboptimale Behandlung erhebliche negative Effekte auf das progressionsfreie Überleben und auf das Gesamtüberleben hat. Insuffizienzen in einer der Therapiesäulen können nicht durch die andere Therapiesäule ausgeglichen werden [du Bois et al. 2005-1]. Hierbei ist wichtig zu betonen, dass die Behandlung des Ovarialkarinoms sowohl in der primären als auch rezidivierten Situation als ein ganzheitliches Konzept zu sehen ist, welches die operative, zytostatische und molekularbiologische Therapiesäule beinhaltet. Ein weiterer Bestandteil dieses Konzeptes ist auch die Betreuung der Patientinnen nach abgeschlossener Therapie im Rahmen der Nachsorge und die psychoonkologische Mitbetreuung. Die Forschungsaktivitäten unserer Arbeitsgruppe fokussieren auf die unter-schiedlichen Module in der Therapie des primären und rezidivierten Ovarialkarzinoms. Dass der makroskopische postoperative Tumorrest nach primärer Operation der stärkste Prognosefaktor ist, konnten wir in unserer retrospektiven Untersuchung des intraabdominalen Tumorausbreitungsmusters an 214 Patientinnen bestätigen [Sehouli et al. 2009]. Wir konnten beschreiben, dass in der primären Situation am häufigsten das Peritoneum mit befallen ist, und dass ein Befall im Oberbauch oft mit einer schlechteren Operabilität und geringeren Prozentzahl an makroskopisch tumorfrei operierbaren Patientinnen korreliert. Bezüglich der First-Line-Therapie waren die Bemühungen verschiedener Arbeitsgruppen durch unterschiedliche Therapiestrategien, wie z. B. die Addition einer dritten zytostatischen Substanz in die First-Line- Therapie, um das Überleben der Patientinnen zu verbessern, bisher erfolglos. In den von uns konzipierten und durchgeführten multizentrischen Phase-II- Studien konnten wir zeigen, dass eine Scheduleveränderung mit Intervallverkürzung auf ein wöchentliches Therapiekonzept oder ein sequentielles Konzept mit wöchentlichen Applikationen des Paclitaxels in der First-Line-Therapie vielversprechend scheint [Sehouli et al. 2007, Oskay- Oezcelik et al. 2010]. Diese Daten wurden auch erst kürzlich durch eine japanische Arbeitsgruppe bestätigt [Katsumata et al. 2009]. Aufgrund der präsentierten guten Ergebnisse verschiedener Studiengruppen sollte eine prospektive Phase-III-Studie initiiert werden, die die sequentiell applizierte Kombination aus Carboplatin (q21d) und Paclitaxel (q1w) gegen das etablierte 3 -Wochen-Regime beider Substanzen vergleicht. Wie bei den anderen soliden Tumorentitäten versprechen auch beim Ovarialkarzinom die neuen zielgerichteten Therapien, eine Verbesserung des Outcomes zu ermöglichen. Das Hauptproblem beim Einsatz der „zielgerichteten molekularbiologischen“ Therapien beim Ovarialkarzinom ist jedoch, dass noch keine validen prädiktiven Faktoren für die einzelnen Therapeutika existieren, um eine gezielte Patientinnenselektion vornehmen zu können. Interessant scheint die Kombination aus zielgerichteten Substanzen mit systemischen Chemotherapien zu sein. Erste Ergebnisse der Firstline-Phase-III-Studie mit Paclitaxel plus Carboplatin in Kombination mit dem Angiogeneseinhibitor Bevacizumab, in die wir die meisten Patientinnen in Deutschland eingebracht haben, werden erst für Ende 2011 erwartet. Trotz aller Bemühungen, die primäre Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms zu verbessern, tritt bei ca. 65% der Patientinnen ein Rezidiv in den ersten 3 Jahren auf. Aus diesem Grund hat die Rezidivtherapie beim Ovarialkarzinom einen hohen Stellenwert. Insbesondere sind hier Therapiestrategien gefragt, die Therapiekonzepte mit guter Wirksamkeit bei einem guten Nebenwirkungsprofil untersuchen, da es sich hierbei um ein palliatives Patientinnenkollektiv handelt. Der Effekt der operativen Intervention in der Rezidivsituation bezüglich des Gesamtüberlebens ist noch ungeklärt. Die DESKTOP-I- und -II- Studie, in die wir aktiv als Zentrum rekrutiert haben, konnte jedoch zeigen, dass, wenn im Rezidiv operiert wird, ein Benefit für die makroskopisch tumorfrei Operierten zu sehen ist [Harter et al. 2006]. Ob durch die Nutzung eines prädiktiven Scores die Zahl der makroskopisch tumorfrei operierbaren Patientinnen erhöht werden kann und diese einen Vorteil im Gesamtüberleben gegenüber den nicht operierten zeigen, muss in der geplanten DESKTOP-III- Studie geklärt werden. Die zytostatische Therapie in der Rezidivsituation spielt eine bedeutende Rolle. Bei der Wahl des geeigneten Zytostatikums oder Zytostatikakombination werden das rezidivfreie Intervall, die verbleibenden Spättoxizitäten aus vorhergehenden Therapien, der Allgemeinzustand der Patientin und die Patientinnenpräferenz berücksichtigt. Unumstritten ist, dass bei einem therapiefreien Intervall von mehr als 6 Monaten eine platinbasierte Kombination empfohlen werden sollte. Hier ist nach aktueller Datenlage eine Wahl zwischen Carboplatin + Paclitaxel, Carboplatin + Gemcitabine und Carboplatin + pegyliertem liposomalen Doxorubicin möglich [Pujade-Lauraine et al. 2009]. Die Projekte unserer Arbeitsgruppen untersuchten weitere neuere Kombinationen mit Carboplatin + Permetrexed [Sehouli et al. 2010] und Carboplatin + Topotecan, um den Patientinnen in dieser Situation noch weiter Optionen anbieten zu können. Für die platinresistente Patientinnenpopulation (rezidivfreies Intervall < 6 Monate) konnten wir zeigen, dass eine Kombinationstherapie keine signifikante Effektivitätssteigerung bei deutlich höherer Toxizität erzielen konnte [Sehouli et al. 2008-1]. Für diese Gruppe ist die zytostatische Monotherapie aktuell in den Leitlinien empfohlen. Unsere Studienaktivitäten in dieser Patientinnenpopulation befassten sich mit Scheduleoptimierung, um einen besseren therapeutischen Index zu erreichen [Sehouli et al. 2006, Sehouli et al. 2007-2, Oskay-Oezcelik et al. 2008]. Die bisherige Datenlage zeigt, dass auch in der Rezidivsituation die zielgerichteten Substanzen eine gute Wirksamkeit erzielen können. Aus diesem Grund starten wir eine randomisierte Phase-II-Studie für Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom, welche die Kombination von Topotecan mit Sorafenib mit der Kombination von Topotecan mit Placebo vergleicht. Die präsentierten Daten der EORTC bezüglich der Tumormarkerbestimmung im Rahmen der Nachsorge haben viele Diskussionen aufgeworfen [Rustin et al. 2009]. Die von uns auf dem ASCO 2009 präsentierten Ergebnisse von 1.060 Patientinnen hinsichtlich der Nachsorge zeigten im Gegenzug zur wissenschaftlichen Facette die Wünsche und Erwartungen der Patientinnen an die Nachsorge und die Wertigkeit des Tumormarkers aus Sicht der Patientin [Oskay-Oezcelik et al. 2009]. Bezüglich einer guten Therapiecompliance spielen die Erwartungen und Wünsche der Patientinnen an das Therapiemanagement und das Arzt-Patientinnen- Verhältnis eine entscheidende Rolle. Die aktuell von uns beendete Umfrage an über 600 Ovarialkarzinom-Patientinnen soll diesbezüglich einige Informationen und Hinweise geben, auf deren Basis dann Überlegungen bezüglich Verbesserungen getroffen werden können. Interessant ist auch das internationale Konzept, welches Anfang 2010 startet und auch einen Einblick in die Erwartungshaltung von Patientinnen in verschiedenen Ländern geben wird (www.expression3.de). Abschließend ist unbedingt zu betonen, dass Patientinnen mit Ovarialkarzinom, egal in welcher Therapielinie, vorzugsweise im Rahmen der Studiengruppe Ovar der AGO (www.ago-ovar.de) und NOGGO (www.noggo.de) behandelt werden sollten, um eine systematische Verbesserung der Therapieergebnisse zu erzielen.

On the basis of clinical studies during the last few years, treatment results in respect to ovarian cancer have been improved considerably. The current standard therapy still remains the primary operation with the aim of maximum tumour reduction, followed by adjuvant systemic chemotherapy using paclitaxel and carboplatin for the FIGO stages IIb-IV [du Bois et al. 2009, Schmalfeldt et al. 2007]. The quality assurance study of the Gynaecological Oncology Study Group (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie, AGO) [du Bois et al. 2005-2] could show unambiguously that patients exhibit the best long-time results after having optimum operation and optimum chemotherapy, and that a suboptimal treatment has considerable negative effects on a progression-free survival and on survival itself. Failures in one of these two pillars of therapy cannot be compensated by the other pillar of therapy [du Bois et al. 2005-1]. In this case, it is important to stress that treatment of the ovarian carcinoma is to be seen in the primary as well as recurrent situation as a comprehensive plan which contains the surgical, cytostatic and molecular- biological pillar of therapy. Another component of this concept is the care of patients after therapy has been finished, and this is within the scope of aftercare and psycho-oncological care. The research activities of our working group focus on different modules in the therapy of primary and recurrent ovarian cancer. We could confirm in our retrospective examination of the intra-abdominal tumour propagation pattern incorporating 214 patients that the macroscopic post-surgical tumour rest is the strongest prognosis factor after the primary operation [Sehouli et al. 2009]. We were able to describe that in the primary situation, it is most often the peritoneum which is infested, and that an infestation in the upper abdomen often correlates with a poorer operability and with a percentage of macroscopically tumour-free patients which are to be operated on. With regard to the first-line therapy, the efforts of different working groups – after using different therapy strategies, as for example the addition of a third cytostatic substance in the first-line therapy to improve the survival of the patients – have up till now remained unsuccessful. In the multicentric phase II studies conceived and carried out by us, we were able to show that a schedule alteration seems to be promising: here, there is an interval curtailment towards a weekly therapy concept, or a sequential plan with weekly applications of paclitaxel in the first-line therapy [Sehouli et al. 2007, Oskay-Oezcelik et al. 2010]. These data were also confirmed only recently by a Japanese working group [Katsumata et al. 2009]. On account of the good results presented by different study groups, a prospective phase III study which compares the sequentially applied combination of carboplatin (q21d) and paclitaxel (q1w) against the established 3-week regimen of both substances was to be initiated. As with the other sound tumour entities, newly proposed therapies for ovarian cancer also promise an improvement of the outcome. Nevertheless, the main problem of applying any „purposeful molecular-biological“ therapies towards ovarian cancer is that still no valid predictive factors exist for individual therapeutics to be able to carry out a specific selection of patients. The combination of substances, where each has its own purpose, with systemic chemotherapies seems to be interesting. First results of the first-line phase III study using paclitaxel plus carboplatin in combination with the angiogenesis inhibitor bevacizumab, where we have introduced the greatest number of patients in Germany, are expected only at the end of 2011. In spite of all efforts to improve the primary therapy of the advanced ovarian cancer, a recurrence still appears with approximately 65% of the patients during the first 3 years. That is the reason why recurrence therapy for ovarian cancer has such a high value. In particular, therapy strategies are sought after here which examine therapy plans with a good efficacy and with a good side effect profile, because it in this case involves a palliative group of patients. With regard to complete survival, the effect of surgical intervention in the recurrent situation is still unsolved. Nevertheless, the DESKTOP I and II Study – in which we have been recruiting actively as a centre – could show that when a recurrence is operated on, a benefit is indeed to be seen for a macroscopically tumour-free patient [Harter et al. 2006]. Whether or not the number of macroscopically tumour-free patients can be raised by the use of a predictive score and this represents an advantage concerning complete survival in comparison with those not operated on, must be cleared in the DESKTOP III Study which is planned. Cytostatic therapy in the recurrence situation plays an important role. Along with a choice of the suitable cytostatic or cytostatic combination, the recurrence-free interval, the late toxicities remaining from the previous therapies, the general condition of the patient and the patient's own preference are also taken into consideration. It is indisputable that with a therapy-free interval of more than 6 months, a platinum-based combination should be recommended. Here, according to data presently available, a choice between carboplatin + paclitaxel, carboplatin + gemcitabine and carboplatin + pegylated liposomal doxorubicin is possible [Pujade-Lauraine et al. 2009]. The projects of our working groups investigated other newer combinations involving carboplatin + permetrexed [Sehouli et al. 2010] and carboplatin + topotecan, in order to be able to offer even further options to the patients in this situation. For the patient population resistant to platinum (recurrence-free interval <6 months) we could show that a combination therapy could achieve no significant increase in effectiveness with a clearly higher toxicity [Sehouli et al. 2008-1]. For this group, it is the cytostatic mono therapy which is currently recommended in the guidelines. Our study activities in this patient population dealt with a schedule optimization in order to reach a better therapeutic ratio [Sehouli et al. 2006, Sehouli et al. 2007-2, Oskay-Oezcelik et al. 2008]. The previous state of data shows that also in the recurrence situation, the substances aimed to be used can achieve a good efficacy. For this reason we are beginning a randomised phase II study for patients with an ovarian carcinoma resistant to platinum which compares the combination of topotecan and sorafenib with the combination of topotecan and placebo. The data presented by the EORTC with regard to the tumour marker regulation within the scope of the aftercare have raised many discussions [Rustin et al. 2009]. The results we presented at the ASCO 2009 which involved 1,060 patients concerning the aftercare showed as a countermove to the scientific facet the wishes and expectations of the patients in regard to aftercare and the value of the tumour a marker from the patient's point of view [Oskay-Oezcelik et al. 2009]. With regard to good therapy compliance, the expectations and wishes of the patients concerning therapy management and the doctor-to-patient relationship play a crucial role. The survey just finished by us with more than 600 ovarian cancer patients should thereby provide considerable information and advice. Reflections on this should then lead to improvements. Another interesting concept is an international one which starts in the beginning of 2010 and which will also give an insight into the expectations of patients in different countries (www.expression3.de). Finally, it must absolutely be stressed that patients with ovarian cancer – whatever type of therapy they receive – are to be treated preferably within the scope of the study group Ovar of the AGO (www.ago-ovar.de ) and NOGGO (www.noggo.de ) to achieve a systematic improvement of the therapy results.