Expression von EGF- Rezeptoren in Plazentazotten von normalem Plazentagewebe und von Frauen mit hypertensiven Erkrankungen in der Schwangerschaft

Abstract

Die Aethiopathogenese der hypertensiven Erkrankungen in der Schwangerschaft ist immer noch unzureichend geklaert, obwohl bereits 1972 auf die unzureichende endovaskulaere Trophoblastinvasion bei Praeeklampsieerkrankungen hingewiesen wurde. Die Expression der Rezeptoren der EGF-Familie in Trophoblastenpopulationen ist in der physiologischen Plazentaentwicklung entscheidend. In der vorliegenden Arbeit wurde geprueft, ob ein Zusammenhang zwischen der EGF-Rezeptorexpression in villoesem Trophoblasten und hypertensiven Erkrankungen in der Schwangerschaft besteht. In einer retrospektiven Fall-/Kontrollstudie wurden 43 Frauen (SSW 25,4/40,5; Median 36) mit einer hypertensiven Schwangerschaftserkrankung mit 48 Kontrollpatientinnen (SSW 21/41.6; Median 37) verglichen. Die Paraffinplazentagewebebloecke wurden immunhistochemisch bearbeitet und mit Antikoerpern fuer HER1 bis HER4 inkubiert. Ausgewertet wurde nach einem Immunreaktiven Score der jeweiligen Rezeptoranfaerbung der villoesen Synzytiotrophoblasten und Zytotrophoblasten und relevante Differenzen bei einem Signifikanzniveau von 5% gesichert. Alle vier Rezeptoren der EGF-Familie (HER1, HER2, HER3 und HER4) werden sowohl von gesunden Schwangeren als auch von Frauen mit hypertensiven Erkrankungen in der Schwangerschaft in villoesen Trophoblasten exprimiert. Die Kernfaerbungen von HER1, HER2 und HER3 waren fuer Synzytiotrophoblasten und Zytotrophoblasten in mehr als 95% negativ. Die villoese Expression von HER4 bei gesunden Frauen und bei Frauen mit HES unterscheidet sich von allen anderen Rezeptoren der EGF-Familie. Insbesondere trifft dies fuer die positive Zellkernexpression zu. Es konnte eine staerkere HER4-Kernexpression in Zytotrophoblasten (p<0,001) und eine geringere HER4-Kernexpression in Synzytiotrophoblasten (p<0,001) bei Frauen mit hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen gegenueber dem Normalkollektiv nachgewiesen werden. HER3 wurde im Zytoplasma (p=0,029) als auch an der Zellmembran (p=0,029) von Zytotrophoblasten der Frauen mit HES gegenueber der Kontrollgruppe staerker exprimiert. Die unterschiedliche Expression von HER3/4 gegenueber HER1/2 kann in Anlehnung an Erkenntnisse aus der Tumorbiologie auf unterschiedliche Regulationsmoeglichkeiten hinweisen. Die auffaellige, signifikant unterschiedliche Kernaffinitaet von HER4 in beiden Gruppen weist moeglicherweise auf eine HER4-vermittelte Modulation von Signalstaerke und Signaldauer fuer die Trophoblasteninvasionstiefe hin.

Impaired invasion of uteroplacental arteries by trophoblast cells is a key pathogenic mechanism of preeclampsia. The expression of the different receptors of the epidermal growth factor plays an important part in the development of the placenta. Other authors observed differences in the villous expression of some receptors in normal placentas and in women with preeclampsia. To explore the impact of these differences on trophoblast invasion all four known receptors of epidermal growth factor were correlated. In a retrospective study with 43 preeclamptic women (25,4 to 40,5 weeks, median 36) and 48 healthy woman (21 to 41,6 weeks, median 37) were paraffin embedded placenta specimen collected. After incubation with antibodies to all four receptors any staining diffenences were maesered with a semiquantitative immunreaktive score. All four receptors (HER1, 2, 3 and 4) were in normal placentas and in tissue from preeclamtic women expressed. The expression of HER1 and HER2 were very similar. A negative nucleus expression (95%) was shown in HER1, 2 and 3. Only HER 4 was in the nucleus presented. Beside a stronger HER4-expression (p<0,001) in the nucleus of zytotrophoblasts in preeclamtic women a weaker HER4-expression (p<0,001) in the nucleus of synzytiotrophoblasts were observed. In zytotrophoblasts a stronger expression for HER3 in zytoplasma (p=0,029) and at the zellmembran (p=0,029) could be recognized. The different expression of HER 3/4 to HER 1/2 indicate maybe a different signalling. The impact of the high significant different expression of HER4 is presently unknown but are likely central to the modulation of duration and strength of signalling of the trophoblastinvasion.