Die Immunologischen Effekte der Influenza-Vakzinierung nach allogener Nierentransplantation

Abstract

Die Influenza Infektion bei transplantierten wie auch anderen immunkompromittierten Patienten geht mit hoher Morbidität und Mortalität einher. Die alljährliche Influenza-Impfung stellt gegenwärtig die effektivste Prophylaxe in der Medizin gegen diese Viren dar. Dennoch sind einige Fälle von Nebenwirkungen von mehr oder mindergroßer Tragweite bis hin zu einer Assoziation mit Autoimmunerkrankungen in der Literatur beschrieben worden. Theoretisch kann die Impfung eine sog. Bystander-Aktivierung, eine unspezifische Aktivierung nach einem spezifischen Stimulus hervorrufen, die in vielen Fällen sogar gewünscht ist. Im Falle der Patienten mit einem Allo- Transpantat kann diese erweiterte Immunantwort jedoch zu einer systemischen Aktivierung führen, die unter Umständen im Sinne einer Alloreaktivität zu einer Funktionsverschlechterung oder gar zu einer Abstoßung des Organs führen kann. In unserer Studie wurden die Effekte der Influenza-Impfung bei 10 stabilen Nierentransplantierten und 10 gesunden Probanden auf spezifische und auf systemische Immunantworten hin untersucht. Erwartungsgemäß entwickelten nur 5 von 10 Patienten, jedoch alle (10/10) Probanden einen humoralen Schutz nach der Impfung. Jedoch wurden bei beiden Populationen signifikante Anstiege der Influenza-spezifischen IFN-g Sekretion, der Memory-T-Zell Frequenz als auch einer gesteigerten Recall-Antigen Antwort gefunden. Interessanterweise fanden wir bei den Patienten einen signifikanten Anstieg der HLA-DR Expression nach Impfung, was auf eine systemische Aktivierung hindeutet. Ferner wurde bei 8/10 ein mehr als 2 facher Anstieg der CTL-mRNA-Expression gefunden. Korrespondierend wurde ein vorübergehender Anstieg der Serum Kreatinin-Werten bei 7 von 10 Patienten beobachtet. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Impfantwort bei transplantierten Patienten, im Vergleich zu gesunden Probanden, schwächer ausfällt. Dennoch entwickelten fast alle Patienten eine spezifische T Zellantwort, welches auf einen zellulären Schutz hindeutet. Des Weiteren wurde bei einem großen Anteil der Transplantierten eine Bystander Aktivierung gegen Recall Antigen als auch ein Anstieg der mRNA Expression von immunrelevanten Genen im Transplantat gemessen. Bemerkenswerterweise mündete diese Immunaktivierung bei einigen Patienten zu einer vorübergehenden Funktionsverschlechterung des Organs, welche jedoch nur bei einem Patienten deutlich ausfiel und über einen längeren Zeitraum bestand. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Influenza Impfung in manchen Individuen eine systemische Bystanderaktivierung induzieren kann, welche sich in erhöhten Serum-Kreatinin- Konzentrationen wider spiegelt. Wenngleich die humorale und zelluläre Immunantwort auf die Impfung geringer ausgeprägt ist, als bei gesunden Kontrollprobanden, stellt die Influenza-Impfung ein gutes Werkzeug der modernen Medizin gegen Influenza Infektionen dar. Die medikamentöse Therapie stellt nur in einigen Situationen eine unterstützende Komponente in der Therapie und Prävention dar. Unserer Meinung nach, sollten nierentransplantierte Patienten, die nach einer Influenza-Impfung mit einem Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration von mehr als 10% im Serumkreatinin reagieren, einer strengeren Überwachung zugeführt werden- immunologisch wie auch klinisch.

Influenza infections in transplant and other immunocomprimised patients are associated with high morbidity and mortality. Therefore the yearly application of influenza vaccination is recommended for patients with impaired immunological status, e.g. chronically ill patients, elderly people, etc.. In most cases the vaccination has beneficial effects. However side-effects of more or less severity and even associations to autoimmune diseases have been described in the literature. Theoretically vaccination might induce systemic T-cell bystander activation, which may even be desirable. In the case of kidney transplant patients, however, this might have serious side-effects leading to graft injury or even loss. Our study analysed the immunological and clinical effects of influenza vaccination in 10 clinically stable kidney transplant patients and 10 healthy individuals on specific and systemic immune response. Vaccination response was ascertained by influenza-specific antibody- levels. Prior vaccination, at day 7 and day 28 post vaccination, cytokine T-cell responses to influenza, to recall antigens as well as monocytic HLA-DR and influenza-specific and recall-antigen-specific memory T-cell frequencies were analysed. To asses possible consequences concerning the graft, urinary CTL-marker-mRNA expression, cytokine levels and serum creatinine were analysed in Rx-patients. Respectively only 5/10 transplant patients but 10/10 healthy probands developed protective influenza-specific antibody-levels. However, a significant increase of influenza-specific IFN-g-secretion, memory-T-cell- frequencies and an increased response to recall antigens were found in both collectives. Interestingly, in transplant patients we observed a significant increase in monocytic HLA-DR expression, which was not found in healthy probands, suggesting systemic bystander immune activation. Additionally a >2-fold increase of urinary CTL marker-mRNA was detected in 8/10 transplant patients. Correspondingly, a transient increase in serum creatinine levels in 7/10 transplant patients were noted. In conclusion, compared to the healthy control probands, the efficacy of Influenza vaccination is impaired in transplant patients. However, almost all patients developed specific T-cell- responses suggesting some cellular protection. Moreover a large proportion of transplant patients develop bystander activation as well as the induction of intragraft immune activation. Remarkably, this intragraft activation resulted in transient increase of serum-creatinine on most of transplant patients which actually was distinct and long-lasting in one patient only. Our data suggests that Influenza vaccination may induce a systemic bystander activation in certain individuals, which leads to an increase of serum-creatinine. Although immune response, compared to healthy control probands is diminished, vaccination is a good tool against Influenza infections. Pharmaceutical therapy represents a contributing tool in prophylaxis and treatment. After vaccination renal transplant patients who develop an increase of more than 10% in serum creatinine following influenza vaccination should be intensely, clinically and immunologically, monitored.