Nanocrystals & loaded porous silica for increased dermal bioavailability

Abstract

Azithromycin nanosuspension was achieved in chapter 3.1 with higher drug content (10%, w/w) and smaller particle size (189 nm) compared to the already published one (1% w/w drug, 400 nm diameter) by only 1% (w/w) TPGS. The producing method (bead milling) was even more time-efficient (10 min). Physical stability of the nanocrystals was observed after 1 year storage at 4 °C via PCS, LD and light microscope. Topical HPC gels with incorporated actives of different forms were applied on porcine ears for penetration study via tape stripping method. These forms include raw drug powder in crystalline state (chapter 3.1 to chapter 3.4), raw drug powder in amorphous state (chapter 3.4), raw drug powder with a penetration enhancer (propylene glycol, chapter 3.1), nanocrystals in crystalline state (chapter 3.1 to chapter 3.3), nanocrystals in crystalline state with the penetration enhancer (chapter 3.1), nanoparticles in amorphous state (chapter 3.4), smartPearls® with amorphous drug (chapter 3.2 to chapter 3.4) and smartPearls® with crystalline drug (chapter 3.3). It can be concluded from all the data that smartPearls® with the amorphous drug showed the most superiority on penetration efficacy compared to all the other tested drug forms. It even showed higher penetration efficacy than clinical effective gel with ethanol inside (chapter 3.2). The second best form was the azithromycin nanocrystals in crystalline state (chapter 3.1). They expressed higher penetration efficacy not only than 1) raw drug powder in crystalline state, but also than 2) raw drug powder with penetration enhancer as well as 3) nanocrystals in crystalline state with penetration enhancer and 4) clinical effective gel with drug-ethanol-solution. Thus, the penetration enhancer (propylene glycol) increases further the saturation solubility and dissolution velocity, but not the penetration efficacy. Except the case of penetration enhancer, the penetration efficacy depended on the saturation solubility and dissolution velocity: the higher the saturation solubility or dissolution velocity, the higher penetration efficacy was achieved (chapter 3.1 to chapter 3.4). The stability of amorphous state of active in smartPearls® was long enough (e.g., 2 years) (chapter 3.2 to chapter 3.4) for industrial application, even in hydrogels (chapter 3.2 to chapter 3.4). Various factors affected the stability (chapter 3.5), including the concentration of the loading solution and the final loading amount. The lower the loading solution was concentrated or the less loading steps (lower final loading amount) were used, the better was the long-term stability. Moreover, the loading concentration did not only have influence on physical stability, but also on dissolution velocity (chapter 3.5). Low loading concentrations lead to no burst but sustained release. In contrast, it did not affect the saturation solubility or practical maximum loading.

In Kapitel 3.1 wurde die Herstellung einer Azithromycin-Nanosuspension beschrieben, deren Wirkstoffkonzentration (10%) und Partikelgröße (189 nm) den bislang publizierten Standard (1% und 400 nm) deutlich übertrifft. Für die Stabilisierung wurde 1% (m/m) TPGS verwendet. Die Herstellungsmethode mit der Perlenmühle war darüber hinaus zeiteffizienter (10 min). Bei einer Lagertemperatur von 4 °C wurde die Stabilität der Nanopartikel über 1 Jahr mittels PCS, LD und Lichtmikroskop nachgewiesen. Verschiedene Modifikationen von Wirkstoffen wurden in HPC-Gelen eingearbeitet und mittels Tape-Stripping am Schweineohr deren verglichen. Zu diesen Modifikationen zählten kristallines Wirkstoffpulver (Kapitel 3.1-3.4), Wirkstoffpulver im amorphen Zustand (Kapitel 3.4), Wirkstoffpulver mit einem Penetrationsverstärker (Kapitel 3.1), Nanokristalle im amorphen Zustand (Kapitel 3.4), smartPearls® beladen mit amorphem Wirkstoff (Kapitel 3.2-3.4) sowie smartPearls® mit kristallinem Wirkstoff (Kapitel 3.3). Aus diesen Daten kann geschlussfolgert werden, dass smartPearls® mit amorphem Wirkstoff die stärkste Penetration hat. Sogar die Penetration einer als klinisch wirksam getesteten Gel mit Ethanol konnte übertroffen werden (Kapitel 3.2). Das zweitbeste Ergebnis in der Penetrationsstudie lieferten die Azithromycin Nanokristalle (Kapitel 3.1). Die Ergebnisse zeigen, dass der Zusatz von Penetrationsverstärker zwar die Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit von Nanokristallen erhöhen, jedoch nicht deren dermale Bioverfügbarkeit. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass – mit Ausnahme der Penetrationsverstärker – die Penetration mit der Sättigungslöslichkeit sowie der Lösungsgeschwindigkeit steigt. Je höher die Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit, desto höhere dermale Bioverfügbarkeiten werden erreicht (Kapitel 3.1-3.4). Die Stabilisierung des amorphen Zustandes erfolgreich beladener smartPearls® war ausreichend lang (z.B. 2 Jahre) (Kapitel 3.2-3.4) für eine industrielle Anwendung, sogar nach Einarbeiten in einer wässrigen Gelgrundlage (Kapitel 3.2-3.4). Diverse Faktoren beeinflussen die Stabilität (Kapitel 3.5), wie zum Beispiel die Wirkstoffkonzentration der Beladungslösung, sowie die finale Beladung selbst. Je geringer die Konzentration der Beladungslösung bzw. je weniger Beladungsschritte vorgenommen wurden, desto langzeitstabiler war die Formulierung. Darüber hinaus hat die Beladungskonzentration nicht nur einen Einfluss auf die physikalische Stabilität, sondern auch auf die Lösungsgeschwindigkeit. Je geringer die Wirkstoffkonzentration der Lösung, desto geringer die Lösungsgeschwindigkeit. Im Gegensatz dazu hat sie keinen Einfluss auf die Sättigungskonzentration oder die praktische Höchstbeladung. Letztendlich zeigte sich Syloid® SP53D-11920 als eine vielversprechende Möglichkeit der dermalen Applikation mithilfe der smartPearls® -Technologie (Kapitel 3.5) bezüglich des Tragegefühls auf der Haut (kratzfreies Auftragen), der morphologischen Beobachtung, der Beladungskapazität sowie dem Stabilitätstest erwiesen sie sich gleichwertig oder besser als die klassischen Träger wie AEROPERL® 300 Pharma, Neusilin® US2und Neusilin® SG2.