Personalized local drug delivery by intra-operative custom made implant coating

Abstract

An intra-operative custom made implant coating for drug delivery was developed in this thesis. In that approach, a drug delivery polyvinyl alcohol based patch is glued to implant surfaces by a CA adhesive. To initiate polymerization of the adhesive, the patch is first exposed to a controlled level of humidity. We observed that humidified patches, when pressed in the standardized setup against CA that is deposited on model implant surfaces, were suitable to initiate the nucleophilic polymerization of CA and resulted in a rapid patch attachment to the test implant surfaces. These patches were strongly attached onto the test implant surfaces with the shear strength depending on several factors like the type of the CA, the time of pressing, the properties of the patch, the type of test implant surface and the amount of humidity exposure. The liquid CA monomers penetrated and polymerized within the PVA patch. Nevertheless, no morphological changes of the PVA patch could be observed. Furthermore, the enzymatic activity of the embedded HRP molecules remained preserved. The glued PVA patch was able to provide protein release in all the cases. This platform technology gives the opportunity to realize different drug delivery formulations, including fast release or delayed release from embedded pre-loaded and pre-validated particles that are necessary for an optimized patient treatment in terms of a personalized medicine approach. For example, this strategy was able to support the release profile provided by the Dexamethasone loaded PLGA microparticles. A further continuation of research on this technology is supported by the observation that the combination of PACA and PVA patches did not show any cytotoxic effects in vitro. The addition of HA nanoparticles within the patch managed to overcome the disadvantages such as detachment in a wet state, penetration of CA monomers into the patch and still providing the opportunity for a drug loaded particles that are potentially embedded within to control the release profile. In this thesis we present the first results of Dexamthasone release by an intra-operative custom made implant coating approach. This could find potential use in a total knee replacement surgery where patches can be directly attached onto the PMMA spacers in order to locally deliver anti- inflammatory and analgesic drugs. Such treatment can support the post- operative pain management and significantly improve the patient situation. Finally, this platform could find use in growth factors delivery directly from the coated metal implant surface.

In dieser Arbeit wurde eine intra-operative zur Wirkstofffreisetzung maßgeschneiderte Implantat-Beschichtung entwickelt. In diesem Ansatz wird mittels Cyanoacrylat (CA) ein wirkstofffreisetzender, auf Polyvinylalkohol basierender Film auf die Oberfläche der Implantate aufgeklebt. Um die Polymerisation des Klebstoffs zu initiieren, wird der Film zunächst einer kontrollierten Luftfeuchtigkeit ausgesetzt. Es wurde beobachtet, dass befeuchtete Filme, die in einem standardisierten Prozess auf eine mit CA benetzte Implantat-Testoberfläche aufgepresst wurden, in der Lage waren, die nucleophile Polymerisation von CA zu initiieren. Dies führte zu einer schnellen Verklebung des Filmes mit der Implantat-Testoberfläche. Die Filme zeigten generell eine mechanisch stabile Verbindung mit den Implantat- Testoberfläche wobei die Scherfestigkeit von verschiedenen Faktoren abhing: der Art des CA, der Anpresszeit, den Eigenschaften des Films, der Art der Implantat-Testoberfläche und dem Feuchtigkeitsgrad im Film. Die flüssigen CA Monomere durchdrangen den PVA Film und polymerisierten innerhalb des Films. Dennoch konnten keine morphologischen Veränderungen des Films beobachtet werden. Darüber hinaus blieb die enzymatische Aktivität eingebetteter HRP- Moleküle erhalten. In allen Fällen konnte eine Proteinfreisetzung durch den aufgeklebten PVA Film beobachtet werden. Diese Plattformtechnologie bietet die Möglichkeit, verschiedenste Arten von Wirkstoffen freizusetzen, einschließlich einer schnellen oder verzögerten Freisetzung aus eingebetteten Partikeln. Diese Partikel können im Vorhinein mit Wirkstoffen beladenen und validiert werden. Die Flexibilität der Technologie ist für eine optimierte Behandlung von Patienten im Sinne der individualisierten Medizin notwendig. Exemplarisch konnte der entwickelte Ansatz genutzt werden, um das Freisetzungsprofil von Dexamethason beladenen PLGA-Mikropartikeln auch nach Einbettung in den Film zu erhalten. Die Kombination von PACA und PVA-Filmen zeigte in vitro keine zytotoxischen Effekte. Dies motiviert eine weiterführende Erforschung der entwickelten Technologie. Durch die Einbettung von HA-Nanopartikeln in den Film, wurden anfängliche Probleme wie das Ablösen des Films bei Flüssigkeitsbenetzung und das Eindringen von CA Monomeren in den Film überwunden, ohne die Möglichkeit zu verlieren, den Wirkstofffreisetzungsverlauf über eingebettete Partikel zu kontrollieren. In dieser Arbeit werden die ersten Ergebnisse für eine Dexamethasone-Freisetzung aus einer intra-operativ aufzubringenden, maßgeschneiderten Implantat- Beschichtung präsentiert. Dieser Ansatz könnte bei der Totalendoprothetik des Kniegelenks eine Verwendung finden, wo entsprechende Filme direkt auf PMMA Abstandshaltern befestigt werden könnten, um lokal entzündungshemmende und schmerzstillende Medikamente freizusetzen. Eine solche Behandlung kann postoperative Schmerzen vermindern und die Situation des Patienten deutlich verbessern. Schließlich könnte diese Technologie bei der Wachstumsfaktor- Freisetzung von beschichteten Metallimplantat-Oberflächen Verwendung finden.