Applikation von rekombinantem humanem Relaxin bei Patienten mit kompensierter Herzinsuffizienz

Abstract

Patienten mit chronisch kongestiver Herzinsuffizienz weisen eine vermehrte Expression des Peptidhormons Relaxin auf. In vielen experimentellen und klinischen Arbeiten konnte im Vorfeld gezeigt werden, dass Relaxin bei Menschen und Tieren günstige Effekte auf die Hämodynamik, sowie die Nierenfunktion hat. Wir untersuchten Sicherheit, Verträglichkeit, Toleranz und Pharmakodynamik von rekombinantem Relaxin bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz. Sechzehn Patienten wurden in einer offenen Dosisfindungsstudie über 24 Stunden unter kardiopulmonaler Überwachung mit intravenösem rhRlx behandelt. Die Studienteilnehmer waren in drei Gruppen eingeteilt. Innerhalb der Gruppen A und B erfolgte jeweils nach Auswertung von Sicherheit und Verträglichkeit die stufenweise Eskalation der Dosis. Gruppe C erhielt durchgehend die maximale Dosis der Gruppe B. Rlx zeigte keinerlei ernste unerwünschte Wirkungen. Durch die hervorgerufene Vasodilatation konnten beständige positive Effekte auf die Hämodynamik der Patienten erzielt werden: Tendenzieller Anstieg des Herzindex, Abfall des pulmonalkapillären Verschlussdruckes und Abfall der NT-pro BNP Spiegel, ohne einen signifikanten Abfall des Blutdrucks zu induzieren. Die Parameter der Nierenfunktion (Kreatinin, Harnstoff) verbesserten sich zunächst in allen Gruppen, zum Teil signifikant, wobei es am Nachuntersuchungstag 9 in den Gruppen B und C zu einem vorübergehendem „Reeboundeffekt“ mit Anstieg der Werte, ohne klinische Auswirkung kam. RhRlx wurde von den Patienten mit stabiler, chronisch kongestiver Herzinsuffizienz gut toleriert. Die positiven Effekte auf die hämodynamische Situation der Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz sollten weiterführend in klinischen Studien untersucht werden. Zudem sind die Effekte auf die Nierenfunktion viel versprechend und könnten auch bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz therapeutisches Potential haben.

Relaxin is a naturally occurring hormone that is up-regulated and plays a compensatory role in human heart failure (HF). Animal and clinical data suggest beneficial hemodynamic and renal effects from vasodilatation. We therefore determined the safety, tolerability, and pharmacodynamic effects of human relaxin in stable patients with HF. Sixteen patients were treated with open-label intravenous relaxin in three sequential dose cohorts and monitored hemodynamically during the 24-h infusion and postinfusion periods.The safety demonstrated in group A (treatment for 8 h each with dosages equivalent to 10, 30, and 100 microg/kg/day) allowed escalation to group B (240, 480, and 960 microg/kg/day), and the highest safe dose, 960 microg/kg/day, was selected for a 24-h dosing in group C. Relaxin showed no relevant adverse effects and produced hemodynamic effects consistent with systemic vasodilation, i.e., trends toward increases in the cardiac index and decreases in pulmonary wedge pressure, without inducing hypotension. The highest dose caused a transient elevation in creatinine and blood urea nitrogen at Day 9 that was without apparent clinical significance. The first therapeutic use of relaxin in human heart failure demonstrated favorable hemodynamic effects and indicated that it may be of value in the treatment of this widespread disease.