Acetylsalicylsäure verringert die Entzündungsaktivität in einem Mausmodell zur Kolitis und führt zu einer vermehrten Bildung von anti-inflammatorischen Lipidmediatoren

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Acetylsalicylsäure (ASS) in einem Tiermodell zu chronisch entzündlichen Darmerkrankungen untersucht. So zeigen die Versuchstiere, die mit ASS behandelt wurden, einen geringeren Gewichtsverlust, ein geringeres Ausmaß an Diarrhoen und rektalen Blutungen, ein geringeres histopathologisches Entzündungsausmaß, eine geringere Expression der mit Entzündungsreaktionen assoziierten COX-2, sowie nicht zuletzt ein hochsignifikant geringeres Entzündungsausmaß in der Magnet-Resonanz- Tomographie. Bemerkenswerterweise war in der MRT ein signifikanter Unterschied zwischen den Versuchsgruppen bereits an Tag 3 des Versuches detektierbar. In den post mortem gewonnen Kolonproben zeigten sich erhöhte Konzentration von anti- inflammatorischen omega-6 Lipidmediatoren. Hier ließen sich in der ASS- Gruppe signifikant höhere Konzentration des anti-inflammatorischen Mediators 15-epi-LXA4 nachweisen, der unter anderem als Initiatoren einer Resolutions- oder Auflösungsphase von Entzündungsreaktionen angesehen wird. Zudem ließen sich aus der Gruppe der omega-3-PUFA erhöhte Konzentrationen des anti- inflammatorischen 17-HDHA in der ASS-Gruppe detektieren. So scheint es durch die hier präsentierten Daten plausibel, dass diese Lipidmediatoren einen entscheidenden Anteil an der anti-entzündlichen Wirkung der ASS ausmachen, insbesondere da hier interessanterweise die Konzentration des pro- inflammatorischen Prostaglandin E2 zwischen den Versuchsgruppen vergleichbar hoch war. Im Kontext der in der jüngsten Zeit erneut durch Daten aus großen randomisierten Studien gezeigten Malignomprotektion durch die langfristige Einnahme von ASS scheint uns eine Reevaluation von ASS im Kontext der CED attraktiv. Hier bedarf es weiterer Studien um letztlich für diese global in ihrer Inzidenz zunehmenden Erkrankung weiter therapeutische Fortschritte zusätzlich zur kurz- oder mittelfristigen Entzündungskontrolle zu erreichen. Zudem scheint der Einsatz der Kleintier-MRT im Kontext einer longitudinalen Beobachtung des Entzündungsprozesses bei gleichzeitiger Minimierung des Einsatzes von Versuchstieren sinnvoll. Die durchgeführten Messungen waren gut reproduzierbar und ließen die Detektion von Unterschieden zwischen den Behandlungsgruppen bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt zu. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden im Jahr 2013 unter dem Titel „Acetylsalicylic Acid Reduces the Severity of Dextran Sodium Sulfate-Induced Colitis and Increases the Formation of Anti-Inflammatory Lipid Mediators“ in BioMed Research International publiziert.

The role of non-steroidal anti-inflammatory drugs in inflammatory bowel disease is controversial, as they have been implicated in disease aggravation. Different from other cyclooxygenase inhibitors, acetylsalicylic acid (ASA) enhances the formation of anti- inflammatory and proresolution lipoxins derived from arachidonic acid as well as resolvins from omega-3 polyunsaturated fatty acids such as docosahexaenoic acid (DHA). In this study, we examined the effect of ASA on murine dextran sodium sulfate colitis. A mouse magnetic resonance imaging (MRI) protocol and post mortem assessment were used to assess disease severity, and lipid metabolites were measured using liquid chromatography-coupled tandem mass spectrometry. Decreased colitis activity was demonstrated by phenotype and MRI assessment in mice treated with ASA, and confirmed in postmortem analysis. Analysis of lipid mediators showed sustained formation of lipoxin A4 and an increase of DHA- derived 17-hydroxydocosahexaenoic acid (17-HDHA) after treatment with ASA. These results show a protective effect of ASA in a murine colitis model and could give a rationale for a careful reassessment of ASA therapy in patients with inflammatory bowel disease and particularly ulcerative colitis, possibly combined with DHA supplementation. The results from this study were published in BioMed Research International in 2013.