Therapie der axialen Spondyloarthritis

Abstract

In der vergangenen Dekade haben sich neben der Erstellung neuer Klassifikationskriterien die Messinstrumente zur Evaluation der Erkrankung und die therapeutischen Optionen für die AS deutlich erweitert und neue Erkenntnisse aus klinischen Studien sind zu aktuellen Therapieempfehlungen zusammengefasst worden. In der vorliegenden Arbeit habe ich meinen Beitrag aus klinischen Studien bei Patienten mit AS und nr-axSpA zusammengefasst. In einer klinischen Studie mit Pamidronat konnte kein deutlicher Effekt des Medikaments auf die Besserung der Krankheitsaktivität gefunden werden [32]. Da sonstige klinische Studien gemeinsam mit der hier vorgestellten Arbeit inkonklusive Ergebnisse erbrachten [30, 31, 44, 46-50], wurde die Anwendung von Pamidronat nicht in die Theapieempfehlungen integriert [37]. Obwohl in der täglichen Praxis eine substantielle Gruppe von Patienten mit AS mit MTX behandelt wird, gibt es keine Beweise für dessen Effektivität bei dieser Erkrankung [13, 17, 18]. In der hier vorgestellten klinischen Studie wurde im Gegensatz zu vorangegangen Studien eine ausreichende Dosis (20mg s.c.) über 16 Wochen mit negativem Ergebnis für den axialen Befall verabreicht [55]. Diese Erkenntnisse flossen ebenfalls in die Therapieempfehlungen der ASAS/ EULAR ein [37]. Optional kann MTX für den peripheren Gelenkbefall eingesetzt werden, hierfür gab es Hinweise in meiner eigenen Arbeit, allerdings ohne Nachweis statistischer Signifikanz [55]. Bislang gab es keinerlei Studien zum Einsatz von Prednisolon per os bei Patienten mit AS [37]: In einer weltweit ersten Placebo- kontrollierten Studie untersuchte ich die Wirksamkeit von Prednisolon 20 mg versus 50 mg gegenüber Placebo bei Patienten mit NSAR-refraktärer AS über einen Zeitraum von 2 Wochen [56]. Es zeigte sich ein signifikanter Effekt für 50mg/Tag gegenüber Placebo. Dies könnte sinnvoll als Überbrückungstherapie für Patienten mit Schub der Erkrankung sein, die z.B. nicht (oder noch nicht) Kandidaten für eine Therapie mit TNF-Blocker sind. Weitere Erkenntnisse zu schon vorbekannten klinischen Erfolgen gemessen mittels Krankheitsaktivität und Funktion von TNF-Blockern bei AS konnten bezüglich Lebensqualität, gemessen mittels SF-36, und in der täglichen Praxis gewonnen werden [60]. Zudem konnte eine deutliche Verbesserung der Arbeitsproduktivität und täglichen Aktivität sowie eine deutliche Reduktion verpasster Arbeitsstunden, gemessen mittels WPAI, innerhalb des kurzen Studienzeitraums von 28 Wochen festgestellt werden. Diese Ergebnisse unterstützten die bisherigen Ergebnisse, dass der TNF-Blocker Infliximab ein gut wirksames Medikament in der Therapie der aktiven NSAR-refraktären AS ist. In aus Subgruppenanalysen gewonnenen Ergebnissen zur Prädiktion eines guten klinischen Ansprechens zeigte sich, dass eine Therapie früh im Krankheitsverlauf mit höheren Verbesserungen einhergeht. Die nr-axSpA wurde in der vergangenen Dekade neu definiert [39]. Eine klinische Studie mit dem TNF-Blocker Adalimumab wurde in dieser Patientengruppe weltweit erstmals in einer klinischen doppelblinden Placebo- kontrollierten Studie untersucht [64]. Hierbei konnte gezeigt werden, dass diese Patientengruppe ähnlich gut auf den TNF-Blocker anspricht wie Patienten mit AS. In Subgruppenanalysen konnte gezeigt werden, dass insbesondere Patienten mit kurzem Krankheitsverlauf profitieren. Auf Basis dieser Erkenntnisse wurde eine große multizentrische Studie in der Patientengruppe angeschlossen [73] und Adalimumab erhielt als erster TNF-Blocker die Zulassung in dieser Indikation. Eine weitere Frage, die in der Studie aufgegriffen wurde, war, ob Patienten, die gut auf die Therapie angesprochen haben, ohne weitere Therapie in gutem klinischem Zustand verbleiben können [67]. Hierbei stellte sich heraus, dass die Mehrheit der Patienten mit nicht- röntgenologischer axialer SpA einer kontinuierlichen Therapie bedürfen und es nach Absetzen des Medikaments nach einigen Wochen zum Krankheitsschub kommt. Nach Wiederaufnahme der Therapie spricht wiederum die Mehrheit der Patienten erneut gut an.

During the past decade new classification criteria, outcome measures to evaluate the disease and treatment options for ankylosing spondylitis (AS) were developed. This knowledge was summarized to treatment recommendations. The present work concentrates on results of clinical trials in patients with AS and nonradiographic axial Spondyloarthritis (nr-axSpA) I conducted and published. A small clinical trial in patients with active AS could not detect a clear clinical effect of therapy with pamidronate on disease activity [32]. Because other clinical trials [30, 31, 44, 46-50], together with my contribution on this topic showed inconclusive results, the treatment recommendations did not integrate pamidronate as an option for patients with active SpA [37]. While in daily practice a substantial group of patients with AS are treated with methotrexate (MTX), there is no evidence for efficacy of MTX in patients with active AS [13, 17, 18]. In the present clinical trial in contrast to previous trials we used a adequate dosage (20 mg subcutaneously) over 16 weeks in patients with active axial disease with negative result. [55]. These results were also integrated in the ASAS/ EULAR recommendations for axial SpA [37]. For peripheral joint disease in patients with SpA MTX could be an option, as it was shown in the present study, but for this subgroup no statistical significance was reached [55]. Until recently no clinical trials using oral prednisolone in patients with AS [37]: In a worldwide first clinical trial investigating oral prednisolone 20 mg versus 50 mg versus placebo in patients with NSAID-refractory AS over 2 weeks a significant effect of 50 mg per day was seen when compared to placebo [56]. This could be used as a bridging therapy in patients with flare of the disease, who are not (or not yet) candidates for therapy with biologicals. In addition to the already known high efficacy of TNF-blockers in patients with active AS further knowledge could be added regarding quality of life, as measured with SF-36, in daily practice [60]. Furthermore, in this clinical trial a clear improvement of work productivity, daily activity and a clear reduction of missed working hours as measured with WPAI could be found over the relatively short study time of 28 weeks. These results supported previous results of efficacy of the TNF-blocker infliximab in patients with active NSAID-refractory AS. In subgroup analyses predictors of a good clinical response among others, treatment start in early disease stages leads to higher improvement rates. Nonradiographic axial Spondyloarthritis (nr-axSpA) was new defined in the past decade [39]. A worldwide first double blind placebo controlled clinical trial with the TNF-blocker adalimumab was conducted in this group [64]. We showed that the response to the TNF-blocker is as good as it was seen in patients with active AS. In subgroup analyses we showed, that especially patients with short disease duration reach higher response rates. Based on the results a large multi-center trial in this group of patients was conducted and confirmed our results [73]. Adalimumab was the first TNF-blocker licensed in this indication. Another question of our trial was, if good responders of the therapy can stop treatment and remain in good clinical condition without further treatment [67]. We found that most of the patients relapsed within weeks after discontinuation of adalimumab and need reintroduction of therapy. Most patients responded well after reintroduction of therapy.