Relevanz des Polymorphismus rs1617640 im Promotor des Erythropoietin-Gens bei Frühgeborenen mit schwerer Retinopathie

Abstract

Einleitung: Sehr unreife Frühgeborene können an einer proliferativen Retinopathie (ROP) erkranken. Die pathophysiologische Ursache der ROP ist eine überschießende Neovaskularisation in der Retina, die bis zur Ablösung der Retina und damit zu einer Erblindung führen kann. Die Neovaskularisationen werden unter anderem durch angiogenetische Wachstumsfaktoren wie Vascular endothelial growth factor (VEGF), Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) und Erythropoietin (Epo) stimuliert. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass Polymorphismen in Genen, die für angiogenetische Wachstumsfaktoren kodieren, eine Rolle in der Pathogenese von Retinopathien spielen. Der Single nucleotide polymorphism (SNP) rs1617640 im Promotor des EPO-Gens begünstigt die Entstehung der proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR), weil das T-Allel eine Bindungsstelle für Transkriptionsfaktoren schafft. Homozygote Träger des T-Allels haben eine 7,5-fach höhere Epo-Konzentration im Glaskörper als der GG-Genotyp. Methoden: In einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie bei 72 very low birth weight (VLBW)-Frühgeborenen mit schwerer ROP und 70 alters- und gewichtsentsprechenden Kontrollen ohne schwere ROP wurde der Einfluss des SNPs rs1617640 im EPO-Gen auf die Assoziation mit einer höhergradigen ROP untersucht. Ergebnisse: Der SNPs rs1617640 war nicht mit der schweren ROP assoziiert (≥ 3°; p = 0,86). Bei Trägern des homozygoten Genotyps war auch eine Behandlung der Frühgeborenenanämie mit rekombinantem humanem Epo (rhEpo) nicht mit einer höheren Inzidenz der ROP ≥ 3° assoziiert (p = 0,52). Frühgeborene mit ROP 0/1° wurden allerdings häufiger mit rhEpo behandelt als solche mit schwerer ROP (p < 0,001). In dieser Studie bestätigte sich, dass die ROP ≥ 3° signifikant assoziiert war mit früherem Beginn einer Transfusionsbehandlung mit Erythrozytenkonzentrat, größerem Transfusionsvolumen, geringerer kumulativer Eisen-supplementierung, längerer Beatmung, einer Sauerstoffsupplementierung mit FiO2 von 1,0, längerer parenteraler Ernährung und Glukokortikoidbehandlung. Dies sind etablierte Risikofaktoren, was besagt, dass die Studienpopulation repräsentativ war. Diskussion: Unsere Daten sprechen gegen einen Zusammenhang zwischen dem EPO- SNP rs1617640 und der schweren ROP, unabhängig von einer Behandlung der Frühgeborenenanämie mit rhEpo. Stattdessen konnten andere Risikofaktoren der hochgradigen ROP bestätigt werden. Die Behandlung der Frühgeborenenanämie mit rhEpo scheint im Sinne der Prävention einer höhergradigen ROP günstiger zu sein als die Behandlung mit Bluttransfusionen.

Introduction: Very premature infants can develop a proliferative retinopathy (ROP) caused by excessive retinal neovascularizations which can lead to retinal detachment and blindness. These neovascularizations are stimulated, amongst others, by angiogenetic growth factors like Vascular endothelial growth factor (VEGF), Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and Erythropoietin (Epo). In recent years, it has been shown that polymorphisms in genes coding for angiogentic growth factors are involved in the pathogenesis of retinopathies. The Single nucleotide polymorphism (SNP) rs1617640 in the promoter of the EPO gene is associated with proliferative diabetic retinopathy (PDR) as it creates a binding site for transcription factors. Homozygous carriers of the T allele have a 7.5-fold higher Epo concentration in the human vitreous body than the GG genotype. Methods: In a retrospective case-control study, 72 very low birth weight (VLBW) infants with severe ROP ≥ 3° and 70 age- and weight-matched controls with ROP 0/1° were examined for a potential association between the SNP rs1617640 in the EPO gene and severe ROP. Results: The SNP rs1617640 was not associated with severe ROP (≥ 3°, p = 0,86). Furthermore, carriers of the homozygous genotype did not display a higher incidence of ROP ≥ 3° if treated with recombinant human Epo (rhEpo) for anemia of prematurity (p = 0,52). Infants with ROP 0/1° were more frequently treated with rhEpo than infants with severe ROP (p <0,001). In this study, confirming the results of earlier reports, ROP ≥ 3° was significantly associated with earlier initiation of red blood cell transfusion, bigger volume of transfusion, lower cumulative iron supplementation, longer duration of mechanical ventilation, oxygen supplementation with a FiO2 of 1.0, longer parenteral feeding and glucocorticoid treatment. These are well known risk factors, indicating that the study population was representative. Conclusions: Our results do not support the association between the SNP rs1617640 and severe ROP independent of rhEpo treatment for anemia of prematurity. In contrast, established risk factors for severe ROP were confirmed. Therefore, VLBW infants may rather benefit from treating the anemia of prematurity with rhEpo in respect to prevention of a severe ROP than from red blood cell transfusions.