Rarefizierung der Mikrovaskulatur im Omentum chronisch niereninsuffizienter Kinder

Abstract

Hintergrund: Eine chronische Niereninsuffizienz geht mit einer exzessiven Zunahme an Morbidität und Mortalität einher. Insbesondere bei Kindern und jungen Erwachsenen mit einer Niereninsuffizienz seit dem Kindesalter ist die Lebenserwartung im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen deutlich eingeschränkt. Dies ist vor allem der Zunahme an kardiovaskulären Erkrankungen geschuldet. Zu einer frühen Manifestation kardiovaskulärer Erkrankungen zählt eine endotheliale Dysfunktion. Die Rolle der Mikrozirkulation als strukturelle Basis der endothelialen Funktion ist bisher in diesem Zusammenhang nur wenig untersucht worden. In dieser Arbeit wurde die Kapillardichte im omentalen Gewebe terminal niereninsuffizienter Kinder untersucht, um die Bedeutung struktureller Veränderungen der Mikrozirkulation im Rahmen der chronischen Niereninsuffizienz im Kindesalter näher zu beleuchten. Patienten und Methoden: Omentales Gewebe wurde von 32 gesunden Kindern im Alter von 0-18 Jahren während elektiver abdomineller Operationen entnommen, sowie von 23 gleichaltrigen terminal niereninsuffizienten Kinder zum Zeitpunkt der initialen Katheteranlage vor Beginn einer Peritonealdialysetherapie. Die Kapillaren wurden mit Hilfe der CD 31-Immunhistochemie dargestellt und mit einem Digitalmikroskop und einer Analyse-Software ausgewertet. Zur Identifizierung von Pathomechanismen möglicher Veränderungen der Kapillardichte bei chronischer Niereninsuffizienz wurden Apoptose- und Autophagie-Marker sowie der interne und externe Anteil des Vascular endothelial growth factor (VEGF)-Rezeptors 2 mit immunhistochemischen Methoden quantifiziert. Ergebnisse: Es zeigte sich eine signifikant reduzierte Kapillardichte bei chronisch niereninsuffizienten Kindern im Vergleich zu gesunden gleichaltrigen Kindern. (mediane Kapillardichte bei den Kontrollen 0,95 % der Gesamtfläche vs. 0,61 % bei den niereninsuffizienten Kindern, p= 0,0021). Bei den niereninsuffizienten Kindern war die Kapillardichte invers mit den Kreatinin- und Harnstoffwerten korreliert (Kreatinin: r= -0,57, p= 0,0286; Harnstoff: r= -0,54, p= 0,0479). In der multivariaten Analyse waren die Größe und das Vorhandensein einer Niereninsuffizienz die einzigen signifikanten unabhängigen Prädiktoren der Kapillardichte und erklärten 42% der Varianz. Bei den niereninsuffizienten Kindern war die Körpergröße der einzige signifikante unabhängige Prädiktor und konnte 66% der Varianz der Kapillardichte erklären. Es zeigten sich weder Hinweise für Autophagie oder Apoptose bei den niereninsuffizienten Kindern, noch ließen sich Unterschiede des intra-oder extrazellulären Anteils des VEGF-Rezeptors 2 zwischen den beiden Gruppen erkennen. Schlussfolgerung: In dieser Arbeit konnte eine signifikante Rarefizierung der Mikrovaskulatur im omentalen Gewebe chronisch terminal niereninsuffizienter Kinder nachgewiesen werden. Dies ist wahrscheinlich Ausdruck einer generalisierten mikrovaskulären Erkrankung und ein frühes Zeichen kardiovaskulärer Veränderungen bei chronischer Niereninsuffizienz. Eine Stimulierung der Angiogenese könnte einen zukünftigen therapeutischen Ansatz zur Verbesserung der Prognose bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz bieten.

Background: Chronic kidney disease (CKD) is associated with a high cardiovascular morbidity and mortality. Especially children with end stage renal disease (ESDR) have a significantly diminished life expectancy compared to an aged-matched general population. One of the leading causes for death is cardiovascular disease. Endothelial dysfunction is an early manifestation of cardiovascular disease and can be seen even at early stages of CKD. However, only few studies have analyzed the morphology of the microcirculation, which provides the structural basis of the endothelial function. To investigate the role of structural alterations of the microcirculation in pediatric ESRD, this study examined capillary density in omental biopsies. Patients and Methods: Omental tissue was obtained from 32 healthy children (0-18 years) undergoing elective abdominal surgery and 23 age-matched cases with stage 5 CKD at the time of catheter insertion for initiation of peritoneal dialysis. To examine capillary density, omental biopsies were stained with CD 31-antibody and evaluated manually by a digital microscope and analyzer software. To assess potential mechanism of structural changes of the microcirculation, quantitative immunohistochemistry was performed for markers of autophagy and apoptosis, and for abundance of the intra-and extracellular domains of the receptor for the vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGFR2. Results: Microvascular density in omental biopsies was significantly reduced in uremic children compared to healthy age-matched children. Median capillary surface area was 36% lower in CKD 5 (median surface area in controls 95% of total surface area vs. 0,61% in CKD, p= 0,0021. In CKD, capillary density was also inversely correlated with serum creatinine and urea levels (creatinine r= -0,57, p= 0,0286; urea r= -0,54, p= 0,0479). In multivariate analysis, the presence of CKD and height were the only independent significant predictors of capillary density and explained 42% of the variability. For the CKD group, the only significant independent predictor was height and this variable explained 66% of the capillary density. There was no evidence for autophagy or apoptosis in omental biopsies of CKD patients and no significant differences for the intra- or extracellular domain of the VEGF receptor 2 between both groups. Conclusions: We found profound capillary rarefaction in omental biopsies of children with stage 5 CKD. Rarefaction of the microvasculature of the omentum could indicate generalized microvascular disease as an early systemic manifestation of CKD-induced cardiovascular disease. Stimulation of angiogenesis might be a future therapeutic target to improve the long-term outcome of children with CKD.