Studie zur Wirksamkeit von 0,5% 5-FU mit 10% Salicylsäure in der topischen Behandlung aktinischer Keratosen Grad I und II: Ergebnisse des Studienzentrums 1 im Vergleich mit den Ergebnissen der Gesamtstudie unter besonderer Berücksichtigung der pharmakokinetischen Untersuchungen

Abstract

Weltweit nimmt die Häufigkeit des hellen Hautkrebses kontinuierlich zu. Die aktinische Keratose ist ein Krankheitsbild, das eine Frühform des invasiven Plattenepithelkarzinoms darstellt. Neben bereits bestehenden Therapien gibt es weiterhin Bedarf an neuartigen Therapieansätzen mit verbesserter Wirksamkeit, weniger Nebenwirkungen und besseren kosmetischen Ergebnissen. Im Rahmen einer randomisierten, doppelt verblindeten, dreiarmigen, parallelen, multizentrischen Studie der pharmakologischen Entwicklung der Phase III sollte die Effektivität von topisch appliziertem 0,5% 5-FU und 10% Salicylsäure bei der Behandlung von aktinischen Keratosen im Vergleich mit dem etablierten Therapeutikum Diclofenac mit Hyaluronsäure und einem Placebo systematisch untersucht werden. In 38 Studienzentren wurden insgesamt 470 Patienten mit mindestens vier und nicht mehr als zehn aktinischen Keratosen der Grade I und II durch Randomisierung einem der drei Studienarme 5-FU mit Salicylsäure, Diclofenac mit Hyaluronsäure oder Placebo in einem Verhältnis von 2:2:1 zugeführt. Anhand der Biopsie einer bereits bei der Screeningvisite festgelegten Läsion wurde die Abheilung beurteilt. Die Daten des Studienzentrums 1 wurden in dieser Arbeit denen der Gesamtstudie gegenübergestellt und mit diesen verglichen. Die Ergebnisse waren ähnlich, wenngleich die Differenzierung der Therapieresultate im Studienzentrum 1 deutlicher ausfiel. Es zeigte sich jeweils eine hohe Effizienz der Behandlung mit 5-FU/Salicylsäure und eine Überlegenheit gegenüber der Therapie mit Placebo sowie Diclofenac mit Hyaluronsäure. In der Bewertung der Verträglichkeit war 5-FU mit Salicylsäure den beiden anderen Therapien jedoch im Studienzentrum 1 deutlicher unterlegen als in der Gesamtsstudie. Sowohl die Anzahl der Patienten mit Nebenwirkungen als auch die durchschnittliche Zahl der Unverträglichkeitsereignisse pro Patient waren höher als in der Gesamtstudie. Im Studienzentrum 1 wurden stellvertretend für die Gesamtstudienpopulation Routinelaboruntersuchungen bestehend aus Hämatologie, Serumchemie und Urinanalyse durchgeführt. Diese Untersuchungen dienten einer zusätzlichen Sicherheitsbewertung. Es wurden keine Auffälligkeiten gefunden, die mit der Studienmedikation in Zusammenhang gebracht werden konnten. Zur Untersuchung der systemischen Exposition mit 5-FU und Salicylsäure wurden allen Patienten des Studienzentrums 1 Blutproben entnommen und analysiert. Der Anlass für die zusätzlichen pharmakokinetischen Untersuchungen waren die teilweise schweren bis lebensbedrohlichen Komplikationen, die auch bei der topischen Applikation von 5-FU bei Patienten mit Dihydropyrimidin- Dehydrogenase-Mangel auftreten können. Die erhobenen Daten belegen eine allenfalls marginale Exposition der Patienten mit 5-FU und Salicylsäure aufgrund topischer Applikation.

The prevalence of non-melanoma skin cancer is continuously increasing worldwide. Actinic keratosis is an early stage of the invasive squamous cell carcinoma. In addition to existing therapies, there is still unmet medical need for therapeutic approaches with increased efficacy, less side effects and improved cosmetic outcome. The efficacy of topically administered 0.5% 5-FU and 10% salicylic acid in the treatment of actinic keratoses compared to the clinically established therapy with diclofenac and hyaluronic acid as well as placebo was investigated in a randomized, double blinded, three cohort, parallel, multi-centre trial of drug development phase III. Overall 470 patients in 38 study centres with at least four but not more than ten actinic keratoses grade I and II were randomized to one of the three study cohorts 5-FU and salicylic acid, diclofenac and hyaluronic acid or placebo in a ratio of 2:2:1. The healing was assessed on the basis of one biopsy of a lesion predefined at the screening visit. In this thesis, the study results of study centre 1 were compared to the overall study. The results were similar. However, the differentiation of therapy results between different treatment groups was more pronounced in study centre 1. A higher efficacy was observed for the treatment with 5-FU and salicylic acid compared to diclofenac and hyaluronic acid as well as placebo, respectively. Tolerability of 5-FU and salicylic acid was inferior to the other treatment groups. This was more clearly observed in patients of study centre 1 compared to those of the overall study. Both the number of patients with side effects and the average number of adverse events per patient were higher compared to the overall study. Representative for the entire study population laboratory parameters including mean hematology, clinical chemistry and urinalysis were performed for samples taken in study centre 1. These data were additionally acquired for the safety evaluation. There were no drug related changes observed. In order to investigate the systemic exposition with 5-FU and salicylic acid blood samples were taken and analysed from all patients of study centre 1. The reason for these additional pharmacokinetic studies were severe and sometimes life-threatening complications which are known to occur in patients with dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. The data demonstrate an only marginal exposition of patients with 5-FU and salicylic acid due to topic administration.