Effektivität und Nebenwirkungen von Mitoxantron bei Multipler Sklerose in einer Langzeitbeobachtung über 10 Jahre

Abstract

Es gibt zurzeit anhaltende Diskussionen bezüglich des Risikos immunsuppressiver Eskalationstherapien bei MS. Ziel und Gegenstand dieser Arbeit war es, die Wirksamkeit und Effektivität einer Eskalation mit MX durch Verlaufsbeobachtung des in der Regel dreimonatlich erhobenen EDSS-Wertes zu Beginn sowie fünf und zehn Jahre nach Ende des MX-Zyklus zu objektivieren. Ebenso erfolgte die Berechnung der Inzidenzraten aufgetretener Nebenwirkungen und Langzeitrisiken wie Kardiotoxizität, Bildung von Neoplasien oder Entwicklung einer Leukämie, und die Darstellung der Überlebensraten im Rahmen des zehnjährigen Beobachtungszeitraumes, auch unter Berücksichtigung einer erfolgten Deeskalationstherapie mit IFN-ß nach MX. Es erfolgte eine retrospektive monozentrische Analyse aller vorliegenden Daten unseres MS- Zentrums aus dem Zeitraum 01.01.1990 bis 01.01.2011. Daten aller Patienten, die über einen Zeitraum von zwei Jahren dreimonatlich mit MX bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 96mg/m² behandelt wurden und sich in regelmäßiger Nachkontrolle befanden, wurden in dieser Analyse ausgewertet. Insgesamt konnten 406 Patienten identifiziert werden, die über mindestens ein Jahr nach Beendigung der MX-Therapie in regelmäßiger Kontrolle gewesen sind. Das Durchschnittsalter aller Patienten betrug 44,3 Jahre (SD 11,3). Die mittlere Krankheitsdauer bis zum MX-Start betrug 10,6 Jahre. 263 der 406 Patienten (64,8%) waren weiblich und 143 Patienten (35,2%) waren männlich. Die mittlere Zeit der Beobachtung nach der letzten MX-Gabe betrug 75,3 Monate (SD 40,2). Dies entspricht einer mittleren Beobachtungszeit von 6,3 Jahren. In dieser Arbeit betrug die mittlere kumulative Gesamtdosis des MX 81,7mg/m² KOF (SD 25,3mg/m²). Die Maximaldosis von 96mg/m² wurde nicht überschritten. Die mittlere Differenz im EDSS-Wert nach einem Jahr betrug bei Männern 0,33 und bei Frauen 0,03, nach fünf Jahren bei Männern 0,84 und bei Frauen 0,51. Die Differenzen unterschieden sich somit im t-Test zwischen Männern und Frauen nach einem und fünf Jahren signifikant (p=<0,001; p=0,018). Nach zehn Jahren war ein nicht signifikanter Unterschied immer noch vorhanden (Differenz für Männer 1,55 und für Frauen 1,09; p=0,115). Die multiple Regressionsanalyse identifizierte das Geschlecht ebenso als signifikanten Prädiktor hinsichtlich EDSS-Veränderungen nach fünf Jahren. Im Zeitraum bis fünf Jahre nach MX-Ende zeigten Frauen einen signifikant stabileren EDSS-Verlauf nach MX als Männer. Patienten mit einer höheren jährlichen Progressionsrate vor MX-Beginn hatten einen signifikanten Unterschied in der EDSS-Veränderung nach einem und fünf Jahren. Sie wiesen deutlich häufiger einen stabilen oder verbesserten EDSS als Patienten mit niedriger Progression auf (nach einem Jahr 71,7% vs. 62,0%, p=0,038; nach fünf Jahren 46,1% vs. 34,4%, p=0,046). In der Gruppe der 10 -Jahres-Daten haben sich die Werte angeglichen (27,5% vs. 28,1%, p=0,947). Zumindest für den mittelfristigen Verlauf bis fünf Jahre nach MX-Ende ist somit die Wirksamkeit von MX vor allem bei Patienten mit einer schwereren Verlaufsform der MS größer. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit von MX zwischen Patienten mit und ohne Azathioprin-Vorbehandlung nach fünf und zehn Jahren. Mit Azathioprin als Vorbehandlung kam es allerdings häufiger zu Komplikationen. Auffällig war das signifikant häufigere Auftreten insbesondere von kardialen Nebenwirkungen bei Patienten, die vor MX mit Azathioprin behandelt wurden im Vergleich zu Patienten, bei denen keine Vorbehandlung mit Azathioprin bestand (12,0% vs. 4,3% nach fünf Jahren, p=0,032; 20,0% vs. 4,7% nach 10 Jahren, p=0,015). Bei insgesamt 6,9% der 406 MX-behandelten Patienten (jährliche Inzidenzrate von 0,6%) waren hospitalisierende Infektionen die häufigste beobachtete Nebenwirkung, gefolgt von kardialen Komplikationen als zweithäufigste Nebenwirkung (6,4% aller MX- behandelten Patienten, Inzidenzrate 0,5%). Eine therapieassoziierte Leukämie ist in unserer Gesamtkohorte von 406 Patienten bislang nicht aufgetreten. IFN-ß nach MX stabilisierte den klinischen Verlauf der MS-Patienten sowohl nach fünf als auch nach zehn Jahren signifikant. Nach fünf Jahren lag der prozentuale Anteil der im EDSS-Wert progredienten Patienten, die IFN-ß nach Beendigung von MX eingenommen haben gegenüber progredienten Patienten ohne IFN-ß-Folgetherapie bei 47,1% zu 62,1%. Nach zehn Jahren war dieser Unterschied noch deutlicher: 48,4% gegenüber 80,0%. Auch der Anteil überlebender Patienten war in der Gruppe der IFN-ß folgetherapierten Patienten nach zehn Jahren mit 90,3% höher als der Anteil überlebender Patienten ohne IFN-ß-Folgetherapie von 82,1%. Es besteht demnach eine absolute Risikoreduktion von 8,2% zugunsten der Patienten mit IFN-ß nach MX. MX stellt eine effektive therapeutische Option dar, den Verlauf der MS zu stabilisieren. In Anbetracht der Nebenwirkungen sind allerdings eine sorgfältige individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung und ein kontinuierliches Monitoring auch nach Ende des MX-Zyklus ratsam.

There are ongoing discussions concerning the risk of escalating immunotherapy in MS. The Objective of this work is the determination of safety and long-term efficacy in MX-treated patients. Mitoxantrone (MX), a synthetic cytotoxic drug, is an intravenous administered immunosuppressant that inhibits T-cell, B-cell and macrophage proliferation. It is known to be active on proliferative and non-proliferative cells and inhibits DNA replication and RNA synthesis. Furthermore MX is a topoisomerase-II activity-inhibitor and interferes with DNA repairing mechanisms. The immunosuppressive effects contain both the reduction of the production of proinflammatory cytokines and inhibition of the macrophage-mediated myelin degradation. Due to this issue, MX is able to determine a broad immunosuppression. A retrospective monocentric review of patients treated with MX from 01.01.1990 to 01.01.2011 by standard protocol using the data of our MS-centrum was performed. Patients were treated mainly every 3 months over a 2-year period of time with a cumulative dose of 96mg/m² body surface area. The data were analysed concerning the development of the trimonthly assessed EDSS-Score, severe side effects during therapy (hospitalization) and long term side effects such as cardiotoxicity and leukaemia. Furthermore, gender, the year of starting and the patients age in years at beginning of the MX-therapy, the duration of illness until start with MX, the EDSS-Scores (baseline, end of therapy, 1 year, 5 years and 10 years after last MX-application) and the occurring side effects were documented. Referring to the results, 406 patients (male 143, female 263) treated with MX from 1990 to 2011 were reviewed. Mean baseline age at start of the MX-therapy was 44,3 years, mean follow-up-time was 6,3 years and the mean duration of MS- disease at start of MTX-therapy was 10,6 years. The administered mean cumulative dose of MX was 81,7mg/m². The mean difference of EDSS-score one year after end of MX was 0,33 for male patients and 0,03 for female patients. Five years after last MX-application the difference was 0,84 for males and 0,51 for females. There was a significant difference in t-Test after one and five years (p=<0,001; p=0,018). The multiple regression analysis identified gender as a significant predictor for EDSS-Changes. Female patients presented with a significant more stable EDSS-course after MX-application. Furthermore, patients with a higher yearly progression rate before MX-start showed significant differences in EDSS-score: they showed more frequently a stable or improved EDSS in comparison to patients with a lower progression rate per year (after one year 71,7% vs. 62,0%, p=0,038; after five years 46,1% vs. 34,4%, p=0,046). In 6,9% of the 406 MX-patients (yearly incidence rate of 0,6%) hospitalizing infections were the most common side effect, followed by cardial complications in 6,4% of the patients. A therapy-associated leukemia was not diagnosed in our 406 patients. Application of interferon-ß after end of MX stabilized the course of disease after five and ten years significantly. MX is an effective therapeutical approach, stabilizing the course of the disease. Due to the known side effects an accurate risk-benefit-evaluation is needed.