Oral Controlled-Release Solid Dosage Forms, Use of Novel Polymer and Unconventional Polymer Blends

Abstract

Use of unconventional polymer blends of Kollicoat® SR 30 D and Eudragit® RL 30 D: Among the dissolution test conditions, hydrodynamic properties (agitation rate) and mechanical destructive force are important factors, which affect the dissolution behavior of the dosage form. In hydrogel-type tablets, in vivo drug release was much faster than that expected from in vitro dissolution tests due to the peristalsis of the gastrointestinal tract. Moreover, because single-unit reservoir tablets required a strong/flexible and permeable polymer, there are few publications in this respect, due to lack of polymer with these properties. The main objective of this part was to use polymer blends of Kollicoat® SR 30 D and Eudragit® RL 30 D as coating materials to increase the mechanical robustness of HPMC matrix tablets and to prepare single-unit reservoir tablets. The effect of polymer blend ratio, curing conditions, coating level, drug content, drug solubility, ionic strength, pH, agitation rate, type of excipient and storage conditions on drug release were evaluated. For coated HPMC matrix tablets, HPMC and film coat can control the drug release, which could easily be adjusted by varying the polymer blend ratio, which also affected the mechanical properties of the films. Flexibility increases as Kollicoat® SR 30 D increases and Young’s modulus increases as Eudragit® RL 30 D increases. At 8% w/w coating level, a force of 3.2 N was required to rupture the swollen tablet after 16 h in the release medium. The coated tablets were robust; coating level (6% to 10%, w/w) and agitation rate (50 rpm to 150 rpm) had no influence on the drug release. A water-insoluble model drug was not released; however, release of water-soluble drugs increased as the drug content increased and decreased as HPMC content increased. Curing at 40 °C/ 75% RH was required for polymer coalescence as it made the film more flexible. However, for single-unit reservoir tablets, drug release significantly decreased when tablets were cured at 40 °C/ 75% RH for 24 h. Drug release was accelerated by increased Eudragit® RL content, buffer species (phosphate ≥ acetate ˃ chloride ion), drug solubility (diprophylline ˃ metoprolol ≥ theophylline), type of the excipient (MCC ˃ lactose) and increased drug content (50% to 80%, w/w). Ionic strength (0 M to 0.4 M), increased agitation rate of the dissolution medium (50 rpm to 150 rpm), and coating level (6% to 10%, w/w) showed no effect on drug release. In vitro release studies showed that the reservoir tablets were strong enough to withstand gastric destructive force. Use of cellulose acetate butyrate (CAB-553-0.4) as a novel polymer in controlled-release drug delivery: Advances in polymer science have led to the development of several novel drug-delivery systems. Cellulose acetate is an example that is used for preparation of osmotic tablet; however, toxic solvents and flammability hazard are the greatest disadvantages of the process. Hence, alternative polymers with sufficient strength, permeability, and solubility in a safer organic solvent (like alcohol) are desirable. The objective was to use CAB-553-0.4 (alcohol soluble) as a novel polymer. It was used as a coating material for preparation of osmotic tablets and multiparticulate pellets and as a carrier for high-dose matrix tablets. For osmotic tablets, factors like polymer blend ratio, drug solubility, plasticizer, coating level, delivery orifice, medium molar concentration, pH, agitation rate, and storage conditions were investigated. With increasing Eudragit® RL PO/CAB ratios, higher medium uptake of the film was observed due to higher permeability of Eudragit® RL polymer, resulting in shorter lag times and faster drug release from the osmotic tablets. Replacing ethylcellulose with cellulose acetate butyrate as a coating material led to shorter lag times and faster drug release due to increased film permeability, moreover, films’ strength and flexibility increased. Drug release was osmotically controlled, and it was dependent on drug solubility (the higher the solubility, the faster was the release), buffer species (acetate > phosphate = chloride ion), and plasticizer content (increased plasticizer 10% to 20% w/w, drug release was faster, and rupture force was lower). The caffeine release rate was constant at 10% to 30% w/w coating level, 50 rpm to 150 rpm agitation rate, and 30% to 70% w/w core drug content. In vitro study showed that at a 20% w/w coating level, the tablet coat could tolerate forces of more than five times of the gastric destructive force. Drug release was unchanged when the tablets were kept under accelerated storage conditions for one month. For multiparticulate pellets, other factors like pore-former, type and size of the starter core and compression force were studied (in addition to above factors). The diprophylline release from cellulose acetate butyrate coated pellets decreased, and lag time increased with increased coating level. The release from pellets with sugar nonpareil starter core was faster than with MCC cores, due to higher osmotic activity. The release of diprophylline was faster than caffeine and no release from carbamazepine pellets was seen. For water-insoluble drugs, release could be modified by addition of a pore- former. With increasing drug content (15%, 30% and 45%, w/w), diprophylline release was faster (1.0, 1.6 and 2.7 mg/h). Tableted pellets showed extended release with no effect of increased compression force from 10 kN to 20 kN and pellet content from 50% to 70%, w/w. Drug release from cellulose acetate butyrate coated pellets was stable during storage under stress condition (40 °C/ 75% RH). The cellulose acetate butyrate matrix tablets were characterized with respect to the effect of granulation fluids, granule size, compression force, and SA/V ratio. An increased isopropanol content (0%, 50%, and 100% w/w) in the granulating fluid, resulted in decreased caffeine release. Nevertheless, no changes in the X-ray characteristic peaks and the crystalline structure of caffeine were noticed before and after granulation and compression. The mechanism of caffeine release was Fickian diffusion. Polymer content, drug content (up to 80% w/w), compression force (10 kN to 20 kN), granular size (0.15 mm to 1.4 mm) and surface area / volume ratio had no effect on drug release. However, drugs with higher solubility showed an increased release (diprophylline ˃ caffeine ˃ carbamazepine). The release of caffeine from the tablets was robust concerning the effect of the dissolution medium: increased ionic strength (0.4 M to 1.2 M), agitation rate (50 rpm to 150 rpm), and pH did not influence the release. Under accelerated stability conditions, the drug release was unchanged. Increase tablettability of pellets through Eudragit® RL top coating The major challenge during compression of coated pellets is the stress, which can rupture the coating and hence change the release characteristics of the formulations, in addition, the hardness of compacts decreased with increasing amounts of pellets. In order to increase the tensile strength of tableted pellets (pellets’ content 70% w/w), pellets were top-coated with Eudragit® RL polymer. Effect of Eudragit® RL topcoat, vehicle type (aqueous or organic), and plasticizer content on drug release was investigated. The diprophylline release (from tableted cellulose acetate butyrate- and ethylcellulose-coated pellets) and tablets’ tensile strength increased as the compression force increased; however, tablets made of cellulose acetate butyrate-coated pellets were two times stronger than tablets made of ethylcellulose-coated pellets. Drug release from Eudragit® RL top- coated pellets was in the order of Kollicoat® SR˃ cellulose acetate butyrate ˃ ethylcellulose and similar to the release from Eudragit® RL top-uncoated pellets (tableted and un-tableted); however, at 5 kN compression force, Eudragit® RL top-coating increased tablets’ strength (8%, 135%, and 390%, respectively). For tableted enteric-coated (Eudragit® L and HPMCP) pellets, tablet’s strength increased (77% and 225%, respectively) and within 2 h in 0.1 N HCl, diprophylline release decreased (20% and 30%) when pellets were top- coated with Eudragit® RL. The plasticizer content (0, 10, and 20%) of Eudragit® RL top-coat did not influence the drug release; though, it increased tablet’s strength (29%, 88%, and 136%, respectively). Use of organic solution of Eudragit® RL instead of aqueous dispersion did not affect drug release and tablet’s strength. Cellulose acetate butyrate- and ethylcellulose-coated pellets were stable with or without Eudragit® RL top-coating, while the drug release increased with time from Eudragit® L- and HPMCP-coated pellets when top-coated with Eudragit® RL under accelerated stability conditions for twelve weeks. Eudragit® matrix system: The preparation of a controlled-release high- dose matrix tablets has always been a challenge due to the relatively large amount of excipients generally needed to provide a specific delivery profile resulting in too large dosage forms. High dose ibuprofen loaded controlled- release matrix tablets were prepared and characterized; Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO, and ethylcellulose were used as carrier. In addition, the role of curing conditions for Eudragit® RL PO matrix tablets was evaluated. Ibuprofen release from ibuprofen:Eudragit® RS or ibuprofen:ethylcellulose (95:5) matrix tablet was similar to the release from 100% ibuprofen tablet (no polymer). However, ibuprofen release significantly decreased from ibuprofen:Eudragit® RL at the same ratio (95:5), and tablet strength increased. Nevertheless, there was no drug-polymer interaction detected by IR. Increasing the ethanol content in the granulation fluid up to 20% w/w did not influence ibuprofen release from Eudragit® RL matrix tablet. For Eudragit® RS and ethylcellulose matrix tablet, increased ethanol content up to 30% w/w decreased ibuprofen release significantly, and increased tablet strength. Same release profile and release rate of ibuprofen were obtained from different polymers (Eudragit® RL, and ethylcellulose or Eudragit® RS) when different ethanol:water ratio was used (20:80 and 30:70, respectively) as granulation fluid. An increase of ibuprofen content (50%, 65%, and 80%) in the Eudragit® RL matrix decreased drug release rate and increased tablet strength; however, at 95% ibuprofen content, the drug release was faster and tablet’ strength was lower. An increase of compression force (5 kN to 15 kN), granule size (0.106 mm to 1.45 mm) and agitation rate (50 rpm to 150 rpm) had no impact on ibuprofen release. Increased surface area/volume ratio to 1.82 mm2/mm3 increased the ibuprofen release significantly. Furthermore, storage under accelerated stability conditions had no influence on ibuprofen release. Increase ethanol content in the granulation fluid retards carbamazepine release from Eudragit® RL PO matrix tablets. Curing temperature had a crucial role in drug release retardation; at 70 °C/24 h, drug release followed zero- order kinetic because of polymer coalescence. Drug release profile from tablets cured at 70 °C was similar to release profiles of tablets cured at 40 °C/75% relative humidity. X-ray study showed no change in the crystalline structure of carbamazepine. As curing duration increased, moisture uptake increased and drug release was retarded more; beyond 24 h, curing had no further effect. Increased compression force increased tablet strength and decreased drug release rate. The larger the granules size, the slower was the drug release; increased compression force and curing duration for tablets prepared from small granules had no impact on drug release. Drug release proportionally changed with surface area/volume ratio, polymer permeability, and agitation rate. However, drug release was unchanged with increased drug content up to 50% w/w.

Einsatz von unkonventionellen Polymermischungen aus Kollicoat® SR 30 D und Eudragit® RL 30 D: Bei Freisetzungstests sind die hydrodynamischen Eigenschaften (Rührgeschwindigkeit) und die mechanischen Zerstörungskräfte wichtige Faktoren, die das Freisetzungsverhalten einer Arzneiform beeinflussen. Wegen der Peristaltik des Gastrointestinaltraktes haben Hydrogel-Tabletten in vivo eine viel schnellere Wirkstofffreisetzung, als aufgrund der In-vitro-Freisetzungstests erwartet würde. Monolithische Reservoir-Tabletten erfordern Polymere mit Eigenschaften wie Stärke/Flexibilität und Permeabilität. Da Polymere dieser Art fehlen, gibt es nur wenige Publikationen zu diesem Thema. Das Hauptziel dieses Teils der Arbeit war es, unkonventionelle Polymermischungen aus Kollicoat® SR 30 D und Eudragit® RL 30 D als Überzugsmaterialien zu verwenden um die mechanische Robustheit von HPMC-Matrixtabletten zu erhöhen und monolithische Reservoir- Tabletten herzustellen. Die Einflüsse des Polymermischverhältnisses, der Temperungsbedingungen, der Überzugsmenge, des Wirkstoffgehalts, der Wirkstofflöslichkeit, der Ionenstärke, des pH-Wertes, der Rührgeschwindigkeit, der Art der Hilfsstoffe und der Lagerbedingungen auf die Wirkstofffreisetzung wurden ausgewertet. Für überzogene HPMC-Matrixtabletten kann die Freisetzung sowohl durch HPMC als auch durch den Filmüberzug kontrolliert werden. Die Freisetzung konnte leicht durch Variation des Polymermischverhältnisses eingestellt werden, was auch die mechanischen Eigenschaften der Filme beeinflusste. Die Flexibilität erhöht sich bei einem höheren Kollicoat® SR 30 D-Anteil und der Young-Modulus nimmt zu bei einem höheren Anteil von Eudragit® RL 30 D. Bei 8% m/m Überzugsmenge war eine Kraft von 3,2 N erforderlich, um die gequollene Tablette nach 16 h im Freisetzungsmedium zum Zerbersten zu bringen. Die überzogenen Tabletten waren robust; weder der Beschichtungsgrad (6% bis 10%, m/m) noch die Rührintensität (50 rpm bis-150 rpm) hatten Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung. Der wasserunlösliche Modellarzneistoff wurde nicht freigesetzt. Die Freisetzung der wasserlöslichen Arzneistoffe wurde durch einen höheren Wirkstoffgehalt erhöht und durch einen höheren HPMC-Gehalt verlangsamt. Tempern bei 40 °C/ 75% RH war für die Polymer-Koaleszenz erforderlich, da es den Film flexibler macht. Die Wirkstofffreisetzung monolithischer Reservoir-Tabletten war signifikant verringert durch Tempern bei 40°C/ 75% RH über 24 h. Gesteigert wurde die Wirkstofffreisetzung jedoch durch einen höheren Eudragit® RL-Anteil, die Pufferspezies (Phosphat ≥ Acetat ≥ Chlorid), die Wirkstofflöslichkeit (Diprophyllin ˃ Metoprolol ≥ Theophyllin), die Art des Hilfsstoffs (MCC ˃ Laktose) und durch einen höheren Wirkstoffgehalt (50% bis 80%, m/m). Im Gegensatz dazu hatten die Ionenstärke (0 M bis 0,4 M), eine erhöhte Rührgeschwindigkeit im Freisetzungsmedium (50 rpm bis 150 rpm) und die Überzugsmenge (6% bis 10%, m/m) keine Auswirkung auf die Wirkstofffreisetzung. In-vitro-Studien zeigten, dass die monolithischen Reservoir-Tabletten stark genug waren, um den zerkleinernden Kräften im Magen zu widerstehen. Verwendung von Celluloseacetatbutyrat CAB-553-0.4 als neuartiges Polymer für die kontrollierte Wirkstofffreisetzung: Fortschritte in den Polymerwissenschaften haben zur Entwicklung mehrerer neuartiger Wirkstoff- Darreichungssysteme geführt. Ein Beispiel ist Celluloseacetat, welches für die Herstellung osmotischer Tabletten verwendet wird. Doch toxische Lösungsmittel und deren hohe Entzündlichkeit sind die größten Nachteile dieses Prozesses. Daher sind Polymere mit ausreichender Stärke und Permeabilität, die sich in einem sichereren organischen Lösungsmittel (wie Ethanol) lösen lassen, als Alternative wünschenswert. Das Ziel war CAB-553-0.4 (löslich in Ethanol) als neuartiges Polymer zu verwenden. Es wurde als Überzugsmaterial zur Herstellung von osmotischen Tabletten, multipartikulären Pellets und als Matrixträgerstoff verwendet. Für die osmotischen Tabletten wurden Faktoren wie das Polymer- Mischverhältnis, die Arzneistofflöslichkeit, Weichmacher, die Überzugsmenge, die Freisetzungs-Öffnung, die Molarität des Freisetzungsmediums, der pH-Wert, die Rührgeschwindigkeit und die Lagerbedingungen untersucht. Mit zunehmendem Eudragit® RL PO/CAB-Verhältnis konnte, aufgrund der höheren Permeabilität des Polymers Eudragit® RL, eine stärkere Aufnahme von Medium in den Film beobachtet werden, was zu kürzeren Latenzzeiten und schnellerer Wirkstofffreisetzung aus den osmotischen Tabletten führte. Das Ersetzen von Ethylcellulose durch Celluloseacetatbutyrat als Überzugsmaterial führte zu kürzeren Latenzzeiten und schnellerer Wirkstofffreisetzung aufgrund der erhöhten Durchlässigkeit des Films. Darüber hinaus waren Filmstärke und -flexibilität erhöht. Die Wirkstofffreisetzung war osmotisch kontrolliert, und hing ab von der Arzneistofflöslichkeit (je höher die Löslichkeit, desto schneller die Freisetzung), Pufferspezies (Acetat > Phosphat = Chloridionen) und vom Weichmachergehalt (bei höherer Weichmacherkonzentration (10% bis 20%) war die Freisetzung schneller und die Reißfestigkeit geringer). Die Koffein- Freisetzungsrate war konstant für 10% bis 30% m/m Überzugsmenge, Blattrührerdrehzahlen von 50 rpm bis 150 rpm und 30% bis 70%, m/m Wirkstoffgehalt des Kerns. Eine In-vitro-Studie zeigte, dass der Filmüberzug der Tablette bei 20% m/m Überzugsmenge einer Kraft standhalten konnte, die mehr als fünfmal größer war als die zerkleinernden Kräfte im Magen. Die Wirkstofffreisetzung war unverändert nach einem Monat Lagerung unter den Bedingungen des beschleunigten Stabilitätstests. Für multipartikuläre Pellets wurden weitere Faktoren (zusätzlich zu den oben genannten Faktoren) wie Porenbildner, Art und Größe des Starterkerns und Presskraft untersucht. Die Diprophyllin-Freisetzung aus Pellets mit einem Celluloseacetatbutyrat-Überzug nahm ab und die Latenzzeit verlängerte sich mit zunehmender Überzugsmenge. Die Freisetzung aus Pellets mit Zucker-Starterkernen war, durch die höhere osmotische Aktivität, schneller als bei solchen mit MCC-Kernen. Die Diprophyllin-Freisetzung war schneller als die Koffein-Freisetzung und Carbamazepin wurde gar nicht freigesetzt. Die Freisetzung von wasserunlöslichen Arzneistoffen konnte durch die Zugabe eines Porenbildners beeinflusst werden. Mit zunehmendem Wirkstoffgehalt (15%, 30% und 45% m/m) wurde die Diprophyllin-Freisetzung beschleunigt (1,0, 1,6 und 2,7 mg/h). Tablettierte Pellets wiesen ein retardiertes Freisetzungsprofil auf, welches nicht beeinflusst wurde durch erhöhte Presskraft (10 kN bis 20 kN) und Pellet- Anteil (50% bis 70%, m/m). Die Wirkstofffreisetzung aus Pellets mit Celluloseacetatbutyrat-Überzug blieb während der Lagerung unter Stressbedingungen (40 °C/75% RH) stabil. Die CAB-Matrixtabletten wurden bezüglich des Einflusses der Granulierflüssigkeit, der Korngröße, der Presskraft und des Oberflächen/Volumen-Verhältnisses untersucht. Eine Erhöhung des Isopropanolgehaltes (0%, 50%, und 100%, m/m) der Granulierflüssigkeit führte zu einer verringerten Koffein-Freisetzung. Dennoch wurden keine Änderungen der charakteristischen röntgendiffraktriometrischen Peaks und der kristallinen Struktur von Koffein vor und nach der Granulierung und Verpressung beobachtet. Der Freisetzungs-Mechanismus von Koffein folgte dem Gesetz der Fick’schen Diffusion. Polymeranteil, Wirkstoffgehalt (bis zu 80% m/m), Presskraft (10 kN bis 20 kN), Korngröße (0,15 mm bis 1,4 mm) und Oberfläche/Volumen-Verhältnis hatten keinen Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung. Aber Wirkstoffe mit höher intrinsischer Löslichkeit zeigten eine schnellere Freisetzung (Diprophyllin ˃ Koffein > Carbamazepin). Die Freisetzung von Koffein aus den Tabletten war robust hinsichtlich des Einflusses des Lösungsmediums: erhöhte Ionenstärke (0,4 M bis 1,2 M), Rotationsgeschwindigkeit der Blattrührer (50 rpm bis 150 rpm) und pH-Wert wirkten sich nicht auf die Freisetzung aus. Nach Lagerung unter Bedingungen des beschleunigten Stabilitätstests war die Wirkstofffreisetzung unverändert. Verbesserte Tablettierbarkeit von Pellets durch zusätzlichen Eudragit® RL- Überzug Die größte Herausforderung beim Verpressen von überzogenen Pellets ist die Belastung durch den Pressdruck, welcher zum Reißen des Überzugs und dadurch zu veränderten Freisetzungscharakteristiken der Formulierung führen kann. Des Weiteren reduzierte ein erhöhter Pelletanteil die Bruchfestigkeit der Tabletten. Um die Bruchfestigkeit der aus den Pellets hergestellten Tabletten (Pelletanteil 70% m/m) zu erhöhen, wurden die Pellets zusätzlich mit dem Polymer Eudragit® RL beschichtet. Die Auswirkungen des zusätzlichen Eudragit® RL-Überzugs, des Überzugsmediums (wässrig oder organisch) und des Weichmachergehalts auf die Wirkstofffreisetzung wurden untersucht. Die Diprophyllin-Freisetzung (aus verpressten Pellets beschichtet mit Celluloseacetatbutyrat oder Ethylcellulose) und die Bruchfestigkeit der Tabletten nahm mit steigender Presskraft zu. Jedoch waren Tabletten aus Pellets beschichtet mit Celluloseacetatbutyrat zweimal härter als Tabletten aus Pellets mit einem Ethylcellulose-Überzug. Die Freisetzungsgeschwindigkeit aus Pellets mit zusätzlichem Eudragit® RL-Überzug folgte der Rangordnung Kollicoat® SR ˃ Celluloseacetatbutyrat ˃ Ethylcellulose und war ähnlich der Freisetzung der Pellets ohne zusätzliche Eudragit® RL-Beschichtung (verpresst und unverpresst). Jedoch erhöhte der Eudragit® RL-Überzug bei 5 kN Presskraft die Bruchfestigkeit der Tabletten (8%, 135% und 390%). Für verpresste Pellets mit magensaftresistentem Filmüberzug (Eudragit® L und HPMCP) erhöhte sich die Bruchfestigkeit der Tabletten (77% und 225%) durch den zusätzlichen Eudragit® RL-Überzug und die Diprophyllin-Freisetzung innerhalb von 2 h in 0,1 N HCl war verringert (20% und 30%). Der Weichmachergehalt (0%, 10%, und 20%) des Eudragit® RL-Überzugs beeinflusste die Wirkstofffreisetzung nicht, aber die Bruchfestigkeit der Tablette wurde erhöht (29%, 88% und 136%). Die Verwendung einer organischen Lösung von Eudragit® RL anstelle der wässrigen Dispersion hatte keinen Einfluss auf Wirkstofffreisetzung und Bruchfestigkeit der Tabletten. Pellets mit Celluloseacetatbutyrat- und Ethylcellulose-Beschichtung waren mit oder ohne zusätzlichen Eudragit® RL-Überzug stabil. Hingegen nahm die Wirkstofffreisetzung von Pellets mit Eudragit® L- und HPMCP-Beschichtung, die einen zusätzlichen Eudragit® RL-Überzug hatten, während des beschleunigten Stabilitätstests über 12 Wochen mit der Zeit zu. Eudragit® Matrix-System: Die Herstellung von hochdosierten Matrixtabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung war schon immer eine Herausforderung, da die große Menge an Hilfsstoffen, die im Allgemeinen benötigt wird um ein spezifisches Freisetzungsprofil zu erreichen, zu übergroßen Arzneiformen führt. Matrixtabletten mit hoher Ibuprofen-Beladung und kontrollierter Freisetzung wurden hergestellt und charakterisiert; Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO und Ethylcellulose wurden als Trägerstoffe verwendet. Zusätzlich wurde bei Eudragit® RL PO-Matrixtabletten der Einfluss der Temperungsbedingungen untersucht. Die Ibuprofen-Freisetzung aus Matrixtabletten mit Ibuprofen:Eudragit® RS oder Ibuprofen: Ethylcellulose (95:5) war ähnlich wie die aus reinen Ibuprofen-Tabletten (ohne Polymer). Jedoch war die Ibuprofen Freisetzung signifikant verlangsamt in Ibuprofen:Eudragit® RL-Matrixtabletten des gleichen Mischverhältnisses (95:5) und die Tablettenhärte war erhöht. Dennoch konnte keine Polymer-Arzneistoff-Interaktion im IR-Spektrum beobachtet werden. Erhöhen des Ethanolgehaltes in der Granulierflüssigkeit bis zu 20% beeinflusste die Ibuprofen-Freisetzung aus Eudragit® RL-Matrixtabletten nicht. Für Eudragit® RS- und Ethylcellulose-Matrixtabletten verringerte die Erhöhung des Ethanolgehalts bis zu 30% die Ibuprofen-Freisetzung signifikant und erhöhte die Bruchfestigkeit. Gleiche Freisetzungsprofile und gleiche Freisetzungsraten von Ibuprofen wurden mit verschiedenen Polymeren (Eudragit® RL, Ethylcellulose oder Eudragit® RS) erreicht, wenn verschiedene Ethanol :Wasser-Verhältnisse in der Granulierflüssigkeit verwendet wurden (20:80 und 30:70). Eine Erhöhung des Ibuprofen-Gehaltes (50%, 65%, und 80%) in der Eudragit® RL-Matrix verringerte die Freisetzungsrate und erhöhte die Bruchfestigkeit der Tablette. Bei 95% Ibuprofen-Anteil wurde der Wirkstoff jedoch schneller freigesetzt und die Bruchfestigkeit der Tabletten war niedriger. Erhöhen der Presskraft (5 kN bis 15 kN), die Korngröße (0,106 mm bis 1,45 mm) und die Rotationsgeschwindigkeit der Blattrührer (50 rpm bis 150 rpm) hatten keine Auswirkungen auf die Ibuprofen-Freisetzung. Hingegen wurde die Ibuprofen-Freisetzung durch eine Erhöhung des Oberfläche/Volumen- Verhältnis auf 1,82 mm2/mm3 deutlich schneller. Außerdem hatte die Lagerung beim beschleunigten Stabilitätstest keine Auswirkungen auf die Ibuprofen- Freisetzung. Ein höherer Ethanolgehalt im der Granulierflüssigkeit verlangsamte die Carbamazepin-Freisetzung aus Eudragit® RL PO-Matrixtabletten. Die Temperatur beim Tempern spielte eine entscheidende Rolle für die Retardierung der Wirkstofffreisetzung; bei Temperungsbedingungen von 70 °C/24 h folgte die Freisetzung einer Kinetik nullter Ordnung aufgrund der Polymer- Koaleszenz. Das Arzneistofffreisetzungsprofil der Tabletten, die bei 70 °C getempert wurden, war ähnlich derer, die bei 40 °C/ 75% relativer Luftfeuchtigkeit getempert wurden. Röntgendiffraktometrische Untersuchungen zeigten keine Veränderung der Kristallstruktur von Carbamazepin. Bei längerem Tempern nahm die Feuchtigkeitsaufnahme zu und die Wirkstofffreisetzung war verlangsamt. Tempern von mehr als 24 h hatte keinen zusätzlichen Effekt. Außerdem führte eine höhere Presskraft zu erhöhter Tablettenbruchfestigkeit und verlangsamter Freisetzungsgeschwindigkeit. Je größer die Korngröße war, desto langsamer war die Wirkstofffreisetzung. Erhöhte Presskraft und längere Temperungszeit hatten für Tabletten aus kleinen Granulatkörnern keine Auswirkungen auf die Wirkstofffreisetzung. Die Arzneistofffreisetzung war proportional zum Oberfläche/Volumen-Verhältnis, zur Polymerpermeabilität und zur Rührgeschwindigkeit. Jedoch blieb die Arzneistofffreisetzung unverändert beim Erhöhen des Arzneistoffgehaltes bis zu 50% m/m.