Bedeutung genetischer Polymorphismen in BDNF, Bcl-2 sowie COMT und MAO-A für den Erfolg der Therapie mit Antidepressiva

Abstract

In dieser prospektiven klinischen Studie wurde an stationär behandelten depressiven Patienten untersucht, ob die Polymorphismen der Kandidatengene COMT (1947G>A), MAO-A (VNTR), BDNF (-1360C>T und 196G>A) und Bcl-2 (127G>A) Einfluss auf die Antidepressivatherapie haben. Von den 312 in die Studie eingeschlossenen Patienten standen noch 210 nach dreiwöchiger Therapie und 67 zwei Monate nach Entlassung aus der stationären Behandlung für die Bewertung der Response zur Verfügung. Die untersuchten Polymorphismen waren in unserer Studie bei den depressiven Patienten genauso häufig wie in der Normalbevölkerung. Die Minorallele der Polymorphismen BDNF -1360C>T und Bcl-2 127G>A waren bei Patienten und Kontrollen so selten, dass eine Beeinflussung der Depression oder der Response auf Antidepressiva unwahrscheinlich ist. Die untersuchten Polymorphismen hatten keinen Einfluss auf die initiale Schwere der Depression oder die Anzahl depressiver oder manischer Episoden in der Anamnese. Auch konnten wir insgesamt keinen Einfluss der untersuchten Polymorphismen auf die Response nach drei Wochen bzw. zwei Monate nach Entlassung aus dem Krankenhaus feststellen. Wir fanden unter männlichen homozygoten Trägern des COMT-1947A-Allels nach 21 Tagen Therapie einen Trend zu schlechterer Response. Bei Frauen war ein Trend in dieselbe Richtung zwei Monate nach Entlassung aus dem Krankenhaus festzustellen. Unter 75 mit SSRI behandelten Patienten wiesen Träger des COMT-1947GG-Genotyps nach 21 Tagen eine signifikant schlechtere Response auf. Zwei Monate nach Entlassung aus dem Krankenhaus war dies jedoch nicht mehr nachweisbar. Eventuell hat der COMT- Genotyp also Einfluss auf die SSRI-Response in der dritten Therapiewoche. Bei diesen Untergruppen waren die Fallzahlen jedoch klein und damit die Power gering. Um Ergebnisse dieser Studie zu bestätigen und Trends in Untergruppen nachzugehen, erscheinen prospektive Studien mit Untersuchungen einzelner Antidepressiva und einer größeren Patientenzahl sinnvoll.

Introduction: Clinical efficacy of antidepressants is difficult to predict and characterised by a high rate of therapeutic failure. Genetic factors contribute to individual response. This study investigated the influence of the polymorphisms COMT 1947G>A, MAO-A VNTR, BDNF 196G>A, BDNF -1360C>T and Bcl-2 127G>A on the response to antidepressants. Catechol-o-methyltransferase (COMT) and Monoaminoxidase-A (MAO-A) are enzymes degrading amines which play a role in the response to antidepressants. COMT 1947G>A is a functional polymorphism leading to a 3-4 fold lower enzyme activity in COMT 196A- carriers. The A-allele has been associated with poor response to Mirtazapine and SSRIs. The functional polymorphism MAO-A VNTR leads to a more efficient gene transcription in long alleles and to higher MAO-A enzyme activity. Short alleles have been associated with poor response to SSRIs. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) plays a central role in neurogenesis and neuroplasticity. The investigated polymorphisms BDNF 196G>A and BDNF -1360C>T are associated with altered BDNF expression. Previous studies have reported better response to SSRIs in BDNF 196-A-allele carriers. Long term antidepressant administration in rats has shown increased expression of the antiapoptotic factor B-cell-lymphoma-2 (Bcl-2). The polymorphism Bcl-2 127G>A has been associated with altered antiapoptotic activity. To our knowledge no previous studies have investigated the influence of BDNF -1360C>T and Bcl-2 127G>A on antidepressant response. Methods: We investigated 312 depressed hospitalised patients and 164 healthy controls in a naturalistic prospective cohort study. The antidepressant drug response was measured by percent decrease in Hamilton depression rating scale (HDRS) on day 1, 21 and 60 days after discharge from hospital. Response was defined as a 50% improvement in HDRS score. The genotype was determined using PCR and RFLP. Results: The frequencies of all investigated polymorphisms did not differ significantly between depressed patients and healthy controls. Minor-alleles of the polymorphisms BDNF -1360C>T and Bcl-2 127G>A were extremely rare. The response was determined in 210 patients at 21 days and in 67 patients at 60 days after discharge. No statistically significant association was found between the investigated polymorphisms and severity of depression, nor response after 21 days, nor response 60 days after discharge from hospital. However in male COMT-1947A-allele carriers there was a trend towards poor response after 21 days of treatment (p=0.079). In women the same trend was observed 60 days after discharge (p=0.10). In 75 patients receiving SSRIs COMT 1947GG-carriers had a significantly poorer response (p=0.030). Conclusion: The frequencies of the investigated polymorphisms did not differ significantly in depressed patients and healthy controls. This study showed no significant association between antidepressant response and the polymorphisms COMT 1947G>A, MAO-A VNTR, BDNF 196G>A. The Polymorphisms BDNF -1360C>T and Bcl-2 127G>A are extremely rare in Caucasians. It is possible that the COMT genotype influences response to SSRIs in the third week of treatment. However subgroup analysis in this study lacks power due to small sample size. Larger studies are needed to further investigate these findings.