Synaptische und intrinsische Mechanismen der Regulation neuronaler Erregbarkeit

Abstract

Störungen neuronaler Erregbarkeit sind an vielen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen beteiligt, folglich basieren eine Reihe pharmakologischer Ansätze zur Therapie dieser Erkrankungen auf der Beeinflussung dieser Erregbarkeit. In der vorliegenden Arbeit sind Mechanismen der Erregbarkeit auf synaptischer und intrinsischer Ebene näher untersucht worden. Bezüglich synaptischer Erregbarkeit wurde gezeigt, dass die im Subikulum exprimierten Pyramidenzelltypen, „Burst“- und „Regular“-Zellen, an den CA1-Subikulum Synapsen neben der zellspezifischen Langzeitpotenzierung (LTP) auch eine niedrigfrequenzinduzierte, zellspezifische Langzeitdepression (LTD) zeigen, und dass diese über muskarinerge Acetylcholinrezeptoren, spannungsabhängige Kalziumkanäle und sowohl metabotrope als auch ionotrope Glutamatrezeptoren reguliert wird. Zusätzlich konnte erstmalig gezeigt werden, dass auch Synapsen zwischen Entorhinalkortex (EC) und Subikulum LTP und LTD exprimieren, dabei wurde auch eine neue Form der heterosynaptischen Plastizität zwischen EC-Subikulum und CA1-Subikulum Synapsen beschrieben, welche auf GABAerger LTD beruht. Die beschriebenen Mechanismen sind für das Verständnis synaptischer Erregbarkeit an der hippokampalen Ausgangsstruktur essentiell. Die Regulation der intrinsischen Erregbarkeit wurde an zwei Beispielen untersucht, dem Kv7.5 Kaliumkanal und dem Anoctamin2 Chloridkanal. Wir konnten erstmalig nachweisen, dass Kv7.5 im Gegensatz zu Kv7.2 und Kv7.3 vorwiegend die Erregbarkeit hemmender Neurone kontrolliert, und dass beim Funktionsverlust von Kv7.5 die GABAerge Inhibition erhöht ist. Da unspezifische Kv7 Kanalaktivatoren als Antikonvulsiva eingesetzt werden, haben die hier gewonnenen Erkenntnisse eine direkte klinische Relevanz. Schließlich konnten wir mit Anoctamin2-Chloridkanal die molekulare Identität des kalziumaktivierten Chloridkanals in sensorischen olfaktorischen Neuronen aufklären und zeigen, dass entgegen der bis dahin gängigen Lehrmeinung der kalziumaktivierte Chloridkanal für die adäquate Funktion des Geruchsinns nicht zwingend notwendig ist. Zusammenfassend ergänzen die Arbeiten durch Charakterisierung bis dahin unbekannter zellspezifischer, eingangspezifischer und heterosynaptischer Effekte die bisherige Kenntnis über Mechanismen synaptischer Erregbarkeit und Plastizität im Subikulum. Ferner wird anhand der Funktionsanalyse von Kv7.5 und Anoctamin2 deutlich, dass Steigerung intrinsischer Erregbarkeit abhängig vom Zelltyp entgegengesetzte Effekte auf die Gesamterregbarkeit eines Netzwerks haben kann (Kv7.5) und dass selbst eine Abschwächung der intrinsischen Erregbarkeit nicht zwingend mit einem physiologischen Funktionsverlust einhergehen muss (Anoctamin2).

Disturbances of neuronal excitability can lead to a variety of neurological diseases. In the current work, specific aspects of synaptic and intrinsic mechanisms of neuronal excitability were investigated. Regarding synaptic mechanisms, novel cell-specific, input-specific and heterosynaptic mechanisms of synaptic plasticity in the subiculum were characterized. The described mechanisms complement the knowledge about synaptic plasticity at the hippocampal output. With respect to intrinsic excitability, the functional analysis of the Kv7.5 potassium channel demonstrated that depending on the cell type, increase of intrinsic excitability can have opposite effects on network excitability. Finally, the characterization of the Anoctamin2 calcium dependent chloride channel in olfactory neurons showed that, in contrast to previous assumptions, decrease of excitability is not necessarily associated with loss of physiological function and that Anoctamin2 is not required for olfaction.