Microglia - The source of insanity?: Investigating the role of microglial cells in a developmental rodent model of schizophrenia

Abstract

Background: During the past decade, an increasing number of studies have implicated inflammatory processes in the pathophysiology of schizophrenia. More specifically, microglial cell activation has been consistently reported in human post mortem and in vivo studies. Moreover, researchers have found that anti-inflammatory minocycline treatment has beneficial effects when given to schizophrenic patients. Nevertheless, these studies never directly addressed whether the action of this compound is directly tied to the changes in microglial cell phenotype. During my thesis, I screened the molecular basis for microglial cell phenotypic disruption in relation to the behavioral phenotype in a maternal immune activation model of schizophrenia elicited via injection of the viral mimic PolyI:C at gestational day 15. I focus here primarily on microglia derived from the hippocampus, a region strongly implicated in the symptoms manifested by schizophrenic patients. Also, I investigated how chronic minocycline treatment is acting on this model's pathological signs, from microglial cell activation, to neurogenesis and behavioral deficits. Methods: combining immunhistochemical techniques and molecular biology tools along with animal behavioral analysis, I screened the nature of microglial cell disruption and its influence on animal behavior. Furthermore, I screened the effect of chronic minocycline treatment on the phenotype displayed by this model. Results: I found that adult offspring of dams challenged with PolyI:C during gestation present with lower hippocampal neurogenesis, accompanied by behavioral deficits in sensorimotor gating, working memory and social interaction. These changes are accompanied by enhanced production of pro-inflammatory cytokines by microglial cells. I also provide evidence that this phenotype may be due to epigenetic reprogramming of these cells. Chronic minocycline treatment managed to rescue most of the deficits found in the present study. Conclusion: Maternal immune activation may alter microglial cell phenotype in the brains of the offspring in a long- lasting way. This could be in part responsible for the behavioral manifestations occurring in the offspring of PolyI:C challenged dams as they reach adulthood. Accordingly, anti-inflammatory minocycline treatment is able to rescue most of the observed pathological signs. It is inferable that a similar process may be in action in the children of mothers who suffered influenza A infections during sensitive time windows of pregnancy. The present study adds one more piece to the intricate puzzle picturing inflammation in the pathophysiology of schizophrenia, and prompts future research to better assess the role of microglial cells in this disease in order to find novel pharmacological targets.

Einleitung: In den letzten Jahrzehnten haben verschiedene Studien inflammatorische Prozesse mit der Pathophysiologie der Schizophrenie in Verbindung gebracht. Im speziellen wurde hierbei in humanen in vivo und post mortem Versuchen eine Aktivierung von Mikroglia nachgewiesen. Darüber hinaus konnten positive Effekte durch eine anti-inflammatorische Behandlung mit Minozyklin beobachtet werden. Trotzdem wurde bisher kein direkter pharmakologischer Einfluss auf den Phänotyp von Mikrogliazellen gezeigt. In der vorliegenden Arbeit habe ich den molekularbiologischen Phänotyp dieser Zellen im Kontext des Verhaltens von Tieren in einem Immunaktivierungsmodell der Schizophrenie durch Injektion von PolyI:C während der Schwangerschaft untersucht. Der Fokus hierbei liegt auf Mikroglia aus dem Hippocampus, einer Hirnregion die in Verbindung mit dem Auftreten von Symptomen in Schizophreniepatienten steht. Weiterhin habe ich die chronischen Einflüsse einer Minozyklinbehandlung auf die Mikrogliaaktivierung, Neurogenese und Verhaltensdefizite untersucht. Methoden: In einer Kombination aus immunohistochemischen und molekularbiologischen Techniken, zusammen mit Verhaltensstudien, habe ich die Veränderungen von Mikroglia und den Einfluss auf das Verhalten untersucht. Weiterhin habe ich die chronischen Einflüsse einer Minozyklinbehandlung auf den Phänotyp des PolyI:C Modells untersucht. Ergebnisse: Ich fand heraus, dass adulter Nachwuchs von PolyI:C behandelten Müttern während der Schwangerschaft zu verringerter Neurogenese im Hippocampus sowie Defizite im Verhalten, der sensomotorischen Taktung, des Arbeitsgedächtnises und in sozialen Interaktionen führt. Diese Veränderungen gehen einher mit einer verstärkten Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen durch Mikrogliazellen. Weiterhin fand ich heraus, dass dieser Phänotyp möglicherweise durch epigenetische Veränderungen dieser Zellen hervorgerufen wird. Chronische Minozyklinbehandlung konnte das Auftreten dieser negativen Effekte verhindern. Fazit: Eine Aktivierung des Immunsystems während der Schwangerschaft kann zu einer langanhaltenden Veränderung des Phänotyps von Mikrogliazellen in den Nachkommen führen. Dies könnte die Verhaltensveränderungen der Nachkommen im Erwachsenenalter durch PolyI:C Injektionen erklären. Eine antiinflammatorische Behandlung durch Minozyklin kann diese pathologische Beobachtung verhindern. Ein vergleichbarer Effekt tritt bei Kindern durch Influenza A Infektionen von werdenden Müttern, in einer bestimmten Phase der Schwangerschaft, auf. Die vorliegende Studie trägt dazu bei ein tieferes Verständnis für die Pathophysiologie in der Schizophrenie zu bekommen. Auf Basis dieser kann zukünftige Forschung besser auf neue Therapiemöglichkeiten ausgerichtet werden.