Mitochondrial damage and axon degeneration in chronic neuroinflammation

Abstract

Mitochondrial damage contributes to clinical deficit in a number of neuroinflammatory and neurodegenerative disorders. Mitochondria are crucial for neuronal function, as they produce most of the cellular energy. Within axons, they are transported to those areas with higher energetic demands. Increased production of reactive oxygen species during neuroinflammation can interfere with mitochondrial trafficking and function and promote axonal and neuronal pathology. However, how mitochondrial damage is initiated, and how this contributes to axonal damage and disease progression remains unknown. The primary aim of this work was to establish novel tools for monitoring and quantifying mitochondrial transport within axons. For this purpose, I established a model system for visualizing mitochondrial trafficking in myelinated axons, and determined what strategies are most adequate to quantify mitochondrial movements. By using these tools, it could then be demonstrated that oxidative stress altered both transport and function of mitochondria, and that these alterations initiated at the nodes of Ranvier. From there, mitochondrial damage progressed bidirectionally until the entire mitochondrial population was affected, which led to degeneration of axons. Oxidative damage to both mitochondria and axons could be prevented by increasing mitochondrial energetic supply. However, the antioxidant idebenone did not reduce axonal damage and disease severity in a model of chronic neuroinflammation. In conclusion, this work provides methodological advance for examining mitochondrial transport in axons, and demonstrates that the nodes of Ranvier are a key axonal structure for mitochondrial damage that should be considered to establish new neuroprotective therapies for neuroinflammatory disorders.

Mitochondriale Schäden spielen bei verschiedenen neuroinflammatorischen und neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle, indem sie zu klinischen Defiziten beitragen. Mitochondrien sind wesentlich an neuronalen Funktionen beteiligt, da sie den Großteil der Energie für die Zellen produzieren, und werden innerhalb des Axons zu den Bereichen transportiert, die am meisten Energie benötigen. Doch bei Neuroinflammation und der daraus resultierenden Überproduktion von reaktiven Sauerstoffspezies kann diese Funktion und Migration der Mitochondrien beeinflusst werden, wodurch axonale und neuronale Pathologien begünstigt werden. Im Moment ist noch immer unbekannt, wie die Schäden der Mitochondrien ausgelöst werden und wie diese axonalen Schäden entstehen und zum Krankheitsprogress beitragen. Das primäre Ziel dieser Dissertation war es, neue Methoden zur Überwachung und Quantifizierung des mitochondrialen Transports innerhalb der Axone zu etablieren. Es wurde deshalb ein Modell etabliert, das die Visualisierung mitochondrialer Bewegungen in myelinierten Axonen ermöglicht. Außerdem wurden die besten Strategien zur Quantifizierung mitochondrialer Migration bestimmt. Unter Verwendung dieser Methoden konnte demonstriert werden, dass oxidativer Stress sowohl Transport als auch Funktion der Mitochondrien beeinflusst, und dass diese Veränderungen an den Ranvier-Schnürringen beginnen. Von dort breiten sich die mitochondrialen Schäden bidirektional aus, sodass am Ende die gesamte Population betroffen ist, was letztendlich zu einer axonalen Degeneration führt. Durch eine erhöhte mitochondriale Energiezufuhr konnten die oxidativen Schäden an Axonen und Mitochondrien verhindert werden. Dennoch konnte das Antioxidans Idebenone axonale Schäden und das Krankheitsausmass an einem Modell chronischer Neuroinflammation nicht reduzieren. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass diese Arbeit ein methodischer Fortschritt ist, der zum Verständnis des mitochondrialen Transports in Axonen beiträgt und demonstriert, dass Ranvier-Schnürringe die hauptverantwortliche Struktur für mitochondriale Schäden darstellen. Sie sollten deshalb für neue neuroprotektive Therapien gegen neuroinflammatorische Erkrankungen in Erwägung gezogen werden.