The mammalian lateral habenular complex - projection and back projection to the ventral tegmental area, the center of the reward system

Abstract

Mammalian behavior largely depends on the individual and its reaction to a stimulus. In principle it is based on two systems, either deeply enrooted reflex-type mechanisms or freely selected actions, which often in the broadest sense regulate “homeostatic” necessities. Such behaviors per se are emotionally neutral. To make an individual perform such psychologically “indifferent” actions nature has developed a specialized brain circuit, the reward system. It predominantly consists of the dopaminergic and serotoninergic midbrain nuclei and their major projection targets, the nucleus accumbens and the medial orbitofrontal cortex. Not the biological necessity, but the grandiose internal feeling after such homeostatic activities like feeding or sexual intercourse makes individuals to perform such acts over and over. For the purpose of counterregulation, there must be an opposing system, which spoils hedonic feelings in unsatisfactory situations. This “anti-reward- system” in the vertebrate brain is represented by the habenula nucleus and its medial (MHb) and especially in its lateral (LHb) complexes. This processing center for multitudinous inputs evaluates a given situation and appropriately decreases dopaminergic activity in the ventral tegmental area (VTA) which leads to an omission of hedonic feelings. To complete the anti-reward signaling cycle, there must be some type of feedback from the VTA to the LHb. In the present investigation the connections from the LHb to the VTA, the back projection from the VTA to the LHb, and the direct and indirect projections from the LHb to the VTA were analyzed in the rat. Anterograde and especially retrograde tracing in combination with immunocytochemistry and in-situ hybridization experiments of markers for individual transmitter systems disclosed that most neurons in the LHb were glutamatergic and their axons mainly terminated on GABAergic neurons of the ventral midbrain. Anterior and posterior parts of the VTA and the rostromedial tegmental nucleus (RMTg) receive topographically distinct afferents from the LHb. The back projection from the VTA to the LHb is not predominantly GABAergic, as thought previously, but dopaminergic neurons in the VTA substantially contribute to this pathway. The habenula often is considered as relay station for a reciprocal link between limbic and midbrain areas, while it is not clear, whether these connections are unequivocally reciprocal. Our data indicate that this actually is the case. Furthermore, we have shown that there are two pathways from the LHb to the VTA: a direct projection from the LHb to the VTA and an indirect one from the LHb via the RMTg to the VTA, which may subserve different biological purposes.

Das Verhalten von Säugetieren ist abhängig von dem Individuum selbst und seinen Reaktionen auf äußere oder innere Stimuli. Grundsätzlich basiert es auf zwei Systemen, die im weitesten Sinn homöostatische Erfordernisse regulieren: tief verwurzelte Reflexe oder frei(willig) vollführte Handlungen. Homöostatisches Verhalten ist per se emotional neutral. Damit das Individuum solche indifferenten Handlungen vollzieht, hat die Natur spezielle Neuronenkreise im Gehirn entwickelt, die unter dem Begriff “Belohnungssystem” zusammengefasst werden. Es besteht aus monoaminergen Kernen im Mesencephalon und ihren Zielregionen. Nicht die biologische Notwendigkeit, sondern der großartige Gefühlszustand bei oder nach solchen homöostatisch notwendigen Verhaltensweisen wie Nahrungsaufnahme oder Geschlechtsverkehr treibt Individuen dazu, diese Handlungen zu vollziehen. Natürlich muss ein Gegenspieler existieren, der lustvolle Gefühle in nicht zufriedenstellenden Situationen verhindert. Dieses “Anti-Belohnungssystem” wird durch den Habenularkomplex mit seinen medialen und insbesondere seinen lateralen (LHb) Anteilen repräsentiert. Dieses komplexe Verarbeitungs-zentrum bewertet die Situation und reduziert gegebenenfalls die Aktivität der dopaminergen Neurone in der Area tegmentalis ventralis (VTA). Um die Anti-Belohnungs-Signalschleife zu schließen muss es eine Rückkopplung von der VTA zum LHb geben. In der vorliegenden Arbeit wurden die Verbindungen vom LHb zur VTA, die Rückprojektion von VTA zum LHb, sowie die direkten und indirekten Projektionen vom LHb zur VTA am Beispiel der Ratte untersucht. Mit Hilfe von anterogradem und vor allem retrogradem Tracing in Verbindung mit Immunzytochemie und in- situ Hybridisierung mit Markern für spezielle Transmittersysteme konnten wir zeigen, dass die meisten Neurone im LHb glutamaterg sind und ihre Axone überwiegend an GABAergen Neuronen des ventralen Mesencephalons enden. Topographisch differenzierte Efferenzen vom LHb ziehen zur anterioren und posterioren VTA und dem rostromedialem tegmentalen Nucleus (RMTg). Die Rückprojektion von VTA zum LHb ist nicht überwiegend GABAerg, sondern dopaminerge Neurone der VTA tragen maßgeblich zu diesem Signalweg bei. Die Habenula wird oft als Schaltstelle für reziproke Verbindungen zwischen limbischen und mesencephalen Arealen betrachtet, wobei nicht klar ist, ob diese Verbindungen im eigentlichen Sinne reziprok sind. Unsere Daten bestätigen jedoch, dass dies der Fall ist. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass es zwei Signalwege vom LHb zum dopaminergen Mesencephalon gibt: eine direkte Projektion zur VTA und eine indirekte, die über den RMTg zur VTA verläuft. An welchen unterschiedlichen biologischen Funktionen die beiden Wege beteiligt sind, ist noch nicht ausreichend geklärt.