Die Bedeutung der Protein Kinase C und ihrer Isoformen für die Moraxella catarrhalis induzierte IL-8 Sekretion in humanem pulmonalen Epithel

Abstract

Die COPD zählt zu einer der häufigsten Ursachen von Morbidität und Mortalität weltweit, deren symptomorientierte Therapie bislang kaum Einfluss auf das Fortschreiten der Erkrankung zeigt. Bei der Pathogenese und Progression der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) spielt die bakterielle Infektion der Atemwege eine bedeutende Rolle. Moraxella catarrhalis ist einer der Haupterreger akuter Exazerbationen der COPD. Von zentraler Bedeutung bei der Atemwegsinflammation ist das proinflammatorische Zytokin Interleukin 8 (IL-8). M. catarrhalis führt zu einer erhöhten Freisetzung von IL-8 im Lungenepithel und ist an der Aufrechterhaltung des inflammatorischen Geschehens beteiligt. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden das die Protein Kinase C (PKC) bei einer Infektion mit M. catarrhalis aktiviert wird und einen regulatorischen Effekt auf die M. catarrhalis induzierte IL-8 Freisetzung aufweist. Hierbei zeigte sich zudem ein Einfluss des Moraxella catarrhalis spezifischen ubiqitären Oberflächenproteins (Usp) A2. Die M. catarrhalis induzierte IL-8 Transkription erfolgt über eine Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB und wird über die PKC Isoforme α, ε und θ unterschiedlich reguliert. Die verschiedenen PKC Isoforme zeigten bei der Kontrolle der il8 Promoter Aktivität einen gegenläufigen Einfluss auf die Feinsteuerung der NF-κB abhängigen IL-8 Genexpression. Während PKC α und ε zu einer signifikanten Erhöhung der M. catarrhalis induzierten IL-8 Freisetzung führten, zeigte PKC θ hingegen einen inhibitorischen Effekt. Die Ergebnisse dieser Arbeit können dazu beitragen, ein tiefergehendes Verständnis der molekularen Mechanismen einer M. catarrhalis Infektion des pulmonalen Epithels zu erlangen. An diesem Punkt sind weitere Versuche notwendig, deren Erkenntnisse zur Entwicklung antiinflammatorischer Strategien für die Therapie von COPD-Patienten genutzt werden können.

COPD is a major cause of morbidity and mortality worldwide, however its symptom oriented therapy rarely effects disease progression. Bacterial infection plays an important role in pathogenesis and progression of copd. Moraxella catarrhalis is a major pathogen of acute exacerbation of copd. The proinflammatory cytokin interleukin 8 (IL-8) plays a pivotal role airway inflammation. M. catarrhalis induces release of IL-8 in pulmonary epithelial cells and participates in the perpetual inflammation. The present study demonstrates that protein kinase C (PKC) is activated by M. catarrhalis infection and induces a regulatory effect on M. catarrhalis triggered il-8 release. Furthermore, an influence of M. catarrhalis specific ubiquitous surface protein A2 (UspA2) was found. The M. catarrhalis induced IL-8 transcription is activated through the transcription factor NFkappa B and differentially regulated by PKC isoforms α, ε and θ. The PKC isoforms play differential roles in the fine-tuning of the M. catarrhalis-induced NF-kappaB- dependent gene expression by controlling IL-8 promoter activity. Whereas PKC α and ε lead to a significant increase of M. catarrhalis induced IL-8 release, PKC θ shows an inhibitory effect. These results contribute to a deeper understanding of molecular mechanisms of M. catarrhalis infection in pumonary epithelial cells. Further studies are needed which could benefit the development of antiinflammatory therapeutic strategies for copd patients.