Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Interleukin-2 (IL-2), Interferon-α (IFN-α) und 5-Fluorouracil (5-FU) in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms: Eine Phase-I/II-Studie

Abstract

In der hier vorgelegten Arbeit wurde die niedrigdosierte, sequentielle Applikation von GM-CSF in Kombination mit den Zytokinen IL-2 und IFN-α sowie dem Zytostatikum 5-FU zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms hinsichtlich der Verträglichkeit, ambulanten Durchführbarkeit und der klinischen sowie immunologischen Effekte geprüft. Durch die Kombination von GM-CSF mit den T-Zell- und NK-Zell-aktiven Zytokinen IL-2 und IFN-α sollte eine simultane Steigerung der Antigenpräsentation und zellulären Immunantwort herbeigeführt werden. Zusätzlich wurde aufgrund der bei Initiierung der Studie bestehenden Datenlage und der weiten Verbreitung der kombinierten Chemoimmuntherapie das Zytostatikum 5-FU in das Behandlungsprotokoll integriert. Im Rahmen einer offenen einarmigen Phase-I/II-Studie wurden 20 nicht immun- oder chemotherapeutisch vorbehandelte Patienten mit gesichertem metastasierten Nierenzellkarzinom, die sich größtenteils einer Nephrektomie unterzogen hatten, mit vier Zyklen eines sequentiellen Schemas, bestehend aus 5-FU und IFN-α in Woche 1 und 2, gefolgt von einer Kombination von GM-CSF und IL-2 in Woche 3 und 4, behandelt. Die Therapie wurde insgesamt moderat toleriert und konnte weitgehend ambulant durchgeführt werden. Ein nebenwirkungsbedingter Therapieabbruch war bei zwei Patienten (10%), eine Dosismodifikation bei acht Patienten (40%) notwendig. Diese waren zumeist auf die Gabe von 5-FU (6 Patienten; 30%) zurückzuführen. Komplette (CR) oder partielle Remissionen (PR) wurden nicht beobachtet, so dass mit 21% (4/19 Patienten) gemischten Remissionen (MR) und 32% (6/19 Patienten) Erkrankungsstabilisierungen (SD) das klinische Ansprechen hinter den Erwartungen zurückblieb. Auffallend war, dass diejenigen Patienten, bei denen eine Dosismodifikation von 5-FU vorgenommen wurde, ein besseres klinisches Ansprechen und verlängertes progressionsfreies Intervall aufwiesen. Bei den durchgeführten immunologischen Untersuchungen war durchflusszytometrisch ein Anstieg von Monozyten, NK-Zellen sowie (aktivierten) CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten zu verzeichnen. Trotz Erhöhung der CD8+-T- und NK-Zellen unter der Therapie war insgesamt keine vermehrte NK-Zell- und Nicht-NK-Zell- abhängige In-vitro-Zytotoxizität der PBMC festzustellen. Es fand sich jedoch eine Korrelation des klinischen Ansprechens mit der proliferativen und stimulatorischen Kapazität der PBMC. In der gemischten Lymphozytenkultur (MLR) war bei Patienten mit PD – im Gegensatz zu Patienten ohne Erkrankungsprogression (MR+SD) – trotz ansteigender Aktivierungsparameter auf T-Zellen ein Rückgang der proliferativen und stimulatorischen Kapazität festzustellen. Möglicherweise war diese Inhibition 5-FU-bedingt. Interessanterweise war eine Erkrankungsprogression zudem mit einem Anstieg von T-Zellen, die die kostimulatorischen Moleküle CD80 bzw. CD86 koexprimierten, assoziiert. Dieser Befund wird hier erstmals nach Anwendung einer zytokinbasierten Therapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom beschrieben und stellt eine Besonderheit dieser Arbeit sowie einen neuen Aspekt der Immuntherapie dar. Zusammenfassend ist festzustellen, dass die klinischen und immunologischen Ergebnisse die Prüfung dieses Therapieprotokolls beim metastasierten Nierenzellkarzinom im Rahmen einer Phase-III-Studie nicht rechtfertigen, da die Ansprechraten im Vergleich zu den bisher publizierten Daten der Einzelsubstanzen und Kombinationstherapien nicht verbessert werden konnten. Hingegen wären weiterführende Studien zur phänotypischen und funktionellen Charakterisierung der CD80 und CD86 exprimierenden T-Zellen auch hinsichtlich einer möglichen prädiktiven Funktion für das Ansprechen zytokinbasierter Therapien von Interesse.

The clinical phase I/II chemoimmunotherapy trial presented here examines the low-dose sequential application of GM-CSF in combination with the cytokines IL-2 and IFN-α as well as the cytostatic drug 5-FU in metastatic renal cell carcinoma. The aim of the study was to assess feasabilty and safety as well as clinical and immunological effects. Combination of GM-CSF with the T cell and NK cell active cytokines IL-2 and IFN-α is intended to simultaneously increase antigen presentation and cellular immune responses. The cytostatic drug 5-FU was included in the treatment schedule based on the data available when this study was initiated, showing high response rates for treatment with IL-2, IFN-α and 5-FU. In an open single-arm phase I/II study 20 patients with histologically confirmed metastatic renal cell carcinoma, who were mostly nephrectomized and had not previously been treated with immunotherapy or chemotherapy, were treated with four cycles of a sequential schedule consisting of 5-FU and IFN-α in weeks 1 and 2, followed by a combination of GM-CSF and IL-2 in weeks 3 and 4. Overall the therapy was moderately well tolerated and could be conducted on an outpatient basis. Discontinuation of treatment became necessary for two patients (10%), dose modifications for 8 patients (40%). Most of them (6 patients, 30%) were attributable to 5-FU. Complete (CR) or partial remissions (PR) were not observed. With 21% (4/19 patients) mixed remissions (MR) and 32% (6/19) stable diseases (SD) the clinical response lagged behind the expectations. Interestingly, in the subgroup of patients receiving 5-FU dose modification a better clinical response and a prolonged progression-free interval could be detected. The immunological examinations showed an increase in monocytes, NK cells, (activated) CD4+ and CD8+ T lymphocytes. Despite an increase in NK and CD-8+ T cells there was no increase in NK- and non-NK-cell mediated cytotoxicity. However a correlation between clinical response and proliferative as well as stimulatory capacity of PBMC could be observed. In contrast to patients with MR/SD patients with PD showed, despite an increase in activation parameters, a decrease of proliferative and stimulatory capacity in the MLR (mixed lymphocyte reaction). This effect might be due to additional use of 5-FU. Interestingly disease progression was associated with an increase in T cells expressing the costimulatory molecules CD80 and CD86. This finding is described here for the first time under immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma and presents a new aspect of cytokine-based therapy. In conclusion response rates and immunological data do not justify further clinical evaluation of this therapy regimen in a phase III trial. However, further studies and further characterisation of the biological function of T cells expressing CD80 and CD86. might be of interest with regard to a possible predictive marker for response during cytokine treatment.