Der Einfluss der Interleukin-6 Rezeptorblockade auf die virale Myokarditis im murinen Tiermodell

Abstract

Die virale Myokarditis ist eine der Hauptursachen für den plötzlichen Herztod bei Patienten unter 40 Jahren. Besonders zytokingesteuerte inflammatorische Prozesse, werden in der aktuellen Forschung diesem Zusammenhang immer intensiver als ursächlich diskutiert. Interleukin-6 (IL-6) wurde sowohl in erhöhten Serumspiegeln, als auch intrakardial vermehrt bei Patienten mit Myokarditis und chronischer Herzinsuffizienz gezeigt. Die vorliegende Studie untersucht, die Auswirkungen einer IL-6 Rezeptorblockade, auf die kardiale Pumpfunktion, immunologische Mechanismen und das Remodeling nach CVB3-induzierter Myokarditis im murinen Tiermodell. C57-BL6/j Mäuse wurden mit Coxsackievirus B3 (CVB3) infiziert und entwickelten in Folge eine Myokarditis. Einen Tag p.i. wurden die Tiere durch einmalige Injektion des Rezeptorantikörpers MR16-1 bzw. IgG-Kontrolle behandelt. Sieben Tage p.i. wurden alle Tiere einer hämodynamischen Messung mittels Konduktanzkatheter- Technik zugeführt. Die Inflammation sowie die antivirale Reaktion und Prozesse des kardialen Remodelings wurden durch Immunhistologie, TaqMan PCR und isolierte Versuche in Zellkultur untersucht. Verglichen mit den Kontrollen, zeigten die infizierten Tiere eine deutlich kompromittierte systolische sowie diastolische Herzfunktion begleitet von einer ausgeprägten kardialen Inflammation. Die IL-6 Rezeptorblockade führte zu einem Übergang der zellulären Immunreaktion in Richtung einer TH1 Antwort. Zusätzlich zeigte sich eine allgemein reduzierte kardiale Immunreaktion und eine verbesserte extrazelluläre Matrixregulation. Die IL-6 Rezeptorblockade führt durch Immunmodulation zu einer Verbesserung der linksventrikulären Pumpfunktion in der akuten Myokarditis im Mausmodell.

Viral myocarditis is one of the major causes for unexpected sudden death in patients under the age of 40. Espicially cytokine-driven inflammatory mechanisms are discussed to be key mechanisms of cardiac damage. Increased cardiac levels as well as increased serum levels of interleukin-6 (IL-6) have been observed in patients with acute myocarditis and are associated with poor prognosis. This study was designed to examine whether treatment with anti-IL-6 receptor antibody improves cardiac dysfunction and left ventricular (LV) remodeling in experimental coxsackievirus B3 (CVB3)-induced induced myocarditis. C57BL6/J mice were subjected to acute Coxsackievirus B3 (CVB3) infection. One day after viral infection mice were treated with a single injection of the anti-IL-6 receptor antibody (MR16-1) or IgG. Seven days after viral infection, LV function was examined by conductance catheter technique. Inflammatory and antiviral response as well as cardiac remodeling were assessed by immunohistochemistry, TaqMan PCR, and isolated cell culture experiments. Compared to controls, infected mice displayed an impaired systolic and diastolic LV function associated with an increase in cardiac inflammation. IL-6 receptor blockade led to a shift of the immune response to the TH1 direction. In addition, cardiac immune response and extracellular matrix regulation improved, resulting to a preserved LV funtion. IL-6 receptor blockade exerts cardiobeneficial effects by antiviral and immunomodulatory actions in acute murine myocarditis.