Stammzellen als Transportvehikel für multimechanistische Varianten von onkolytischem Herpes Simplex Virus in der Hirntumortherapie

Abstract

Die Prognose von Patienten mit Glioblastoma Multiforme (GBM) ist, trotz radikaler Tumorresektion sowie adjuvanter Radiochemotherapie, noch immer äußert ungünstig. Auf der Suche nach neuen Therapieverfahren hat sich die Behandlung mit onkolytischem Herpes Simplex Virus (oHSV) als besonders vielversprechend erwiesen. Trotz nachgewiesener Sicherheit von oHSV in klinischen Studien zu GBM war die therapeutische Wirksamkeit bislang, aufgrund unzureichender oHSV-Infektion des Tumors nach GBM-Tumorresektion, noch suboptimal. Um zelluläre Trägervehikel für den effektiven Antransport von oHSV zu entwickeln, wurden humane mesenchymale Stammzellen (MSC) mit oHSV infiziert (MSC-oHSV) und ihr Schicksal mittels Echtzeit-Bildgebungsverfahren in vitro und in vivo untersucht. Durch Gebrauch von diagnostischen und sog. „aufgerüsteten“ oHSV-Varianten (oHSV-TRAIL) sowie multimodalen Bildgebungsverfahren wurde die Wirksamkeit von MSC-oHSV, die in biokompatible synthetische Extrazellulärmatrix (sECM) eingebettet wurden, in GBM- Mausmodellen getestet, die, im Gegensatz zu konventionellen Tiermodellen, klinisch relevante Aspekte wie Tumorresektionsszenarien sowie GBM- Multiresistenzen inkorporieren. MSC-oHSV ermöglichen eine effektive Amplifizierung und Freisetzung von oHSV und führen so über eine charakteristische Onkolysedynamik zu Tumorzelltod von GBM in vitro und in vivo. sECM-umhüllte MSC-oHSV zeigen außerdem in Tumorresektionsmodellen eine statistisch signifikant erhöhte Wirksamkeit gegen GBM verglichen mit direkter Injektion von konzentrierten, freien oHSV-Partikeln, was sich in einer verlängerten mittleren Überlebensdauer in behandelten Mäusen niederschlägt. Zur Behandlung resistenter GBM-Tumoren wurden MSC mit oHSV-TRAIL beladen, wodurch Apoptose-vermittelter Tumorzelltod ausgelöst sowie eine verlängerte mittlere Überlebensdauer in Mäusen erreicht werden konnte, die sowohl oHSV- als auch TRAIL-resistente GBM-Tumoren trugen. Humane MSC als Transportvehikel für verschiedene oHSV-Varianten stellen eine Plattform dar, die eine bessere Translation von präklinisch entwickelten onkolytischen Virustherapieverfahren in die klinische Praxis ermöglicht und die Behandlung eines breiten Spektrums an GBM-Tumoren erlaubt. Die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse haben direkte Implikationen für das Design zukünftiger klinischer Studien sowie darüberhinaus für die Behandlung zahlreicher anderer Krebsarten, die ebenfalls einer Behandlung mit oHSV zugänglich sind.

Despite the aggressive treatment regimen for malignant glioblastoma multiforme, patients' prognosis with this disease is still dismal. In search for novel therapeutics, oncolytic Herpes Simplex Virus has shown great promise. This study shows that stem cells as viral delivery vehicles provide a platform to translate oncolytic virus therapies into clinical applications and also have direct implications for design of future clinical trials as well as treatment of other cancer types.