Bedeutung und Regulation von Selektin-Liganden auf CD4+ T-Zellen

Abstract

Im Mittelpunkt dieser Arbeit standen Untersuchungen zur Bedeutung und Regulation der Haut- und entzündungsspezifischen Homingrezeptoren E- und P -Selektin-Ligand auf CD4+T-Zellen. Wir fanden, dass im Gegensatz zu in vitro- Daten, in vivo keine Assoziation zwischen der E- und P-Lig-Expression und dem Th1-Phänotyp besteht, sondern dass E- und P-Selektin-abhängige Adhäsionsmechanismen ein universelles Homingprinzip von Effektorzellen aber auch Tregs sind. In diesem Sinne fanden wir auch nur eine begrenzte Abhängigkeit der P-Lig-Expression in vivo vom IL-12/STAT4-Signalweg. Wir konnten auch zeigen, dass die Selektin-Liganden essentiell für die in vivo Funktion von Effektorzellen und „effektor-like“ Tregs i. R. kutaner Entzündungsreaktionen sind. Für Tregs konnten wir erstmals eine funktionelle Dichotomie zwischen verschiedenen Treg-Subsets in vivo zeigen, die durch einen differentiellen Homingphänotyp bestimmt wird. Des Weiteren konnten wir erste Evidenzen dafür erbringen, dass die Induktion der Selektin-Liganden in T-Zellen epigenetische Mechanismen involviert, welche den entzündungsspezifischen Homingphänotyp fixieren könnten. Wir konnten auch zeigen, dass Effektorzellen die P-Selektin-Liganden, einer topografischen Gedächtnisfunktion entsprechend, tatsächlich dauerhaft und resistent gegen Reprogrammierung exprimieren. Damit erweitert die Arbeit das Wissen über die Regulation und Mechanismen der topografischen Prägung von CD4+T-Zellen und unterstreicht insbesondere die Bedeutung der korrekten Lokalisation für die in vivo-Funktion verschiedener T-Zellsubsets. Interessant wird es in der Zukunft sein, die molekulare Basis der E- und P-Lig-Expression und ihrer Fixierung in funktionell distinkten Subsets zu klären.

The main aim of this work was to study the importance and regulation of the skin- and inflammation-specific homing receptors E- and P-selectin ligands on CD4+ T cells. In contrast to in vitro data, we found no correlation between the expression of these ligands and the Th1 phenotype. Instead, E- and P-selectin dependent adhesion mechanisms are universally used by T effector cells but also by Tregs. In the same line we found also only a limited importance of the IL-12/STAT4 signal pathway for the P-lig expression on CD4+ Tcells in vivo. We were able to show that in cutaneous inflammation the selectin ligands are essential for the in vivo function of T effector cells but also of effector-like Tregs. For Tregs we could show for the first time a functional dichotomy between different Treg subsets in vivo which was related to the differential homing phenotype. Moreover we could provide first evidences for the involvement of epigenetic mechanisms in the induction of selectin ligands in T cells which might fixate the inflammation-specific homing phenotype. We could also show that T effector cells do indeed express P-selectin ligands continuously providing the basis for a topographic memory of the T cells. Altogether this work broadens the understanding about the regulation and mechanisms of the topographic memory of CD4+ T cells and underlines the importance of a correct localization of distinct T cell subsets for their in vivo function. In the future, it will be interesting to determine the molecular basis of E- and P-Lig expression and their fixation in functionally distinct T cell subsets.