Charakterisierung von altersabhängigen immunologischen Signaturen nach Influenza-Impfung

Abstract

Die fortschreitende Alterung der Bevölkerung stellt die Medizin vor zahlreiche komplexe Herausforderungen. Neben Verbesserungen im therapeutischen Bereich stehen prophylaktische Maßnahmen mit positivem Kosten-Nutzen-Verhältnis im Fokus eines leistungsstarken Gesundheitssystems. Impfungen sind ein Beispiel prophylaktischer Ansätze, die Morbidität und Mortalität erheblich beeinflussen können. Weil Impfungen im Alter aber an Effektivität verlieren, kommt dem Verständnis für die Mechanismen dieser sogenannten Immunoseneszenz eine große Bedeutung zu. Ziel dieser Arbeit war die Identifikation immunologischer Signaturen, die einen Einfluss auf die altersabhängig veränderte Immunität ausüben. Die saisonale Influenza-Impfung weist eine besonders hohe Rate an Impfversagen bei älteren Menschen auf und stellt daher ein gutes Modell für die Untersuchung altersabhängiger Unterschiede in der Immunreaktion nach Vakzinierung dar. In der Studie Protective Immunity in Ageing (PRIMAGE) wurden zwei Alterskohorten (18-30 Jahre vs. 55-65 Jahre) mit dem trivalenten inaktivierten Vakzin (TIV) Mutagrip® 2011/2012 geimpft. Die Impfantwort wurde durch serologische Test mittels Hämagglutinin-Inhibition (HI) – Assay sowie durch die Charakterisierung von B-Lymphozyten mittels Durchflusszytometrie analysiert. Zudem wurden T-Lymphozyten anhand ihres Differenzierungsgrades phänotypisiert und Antigen-spezifische T-Lymphozyten für das Cytomegalie-Virus (CMV) nach in vitro Stimulation charakterisiert. Unseren Daten belegen, dass die Immunantwort bei älteren Menschen geringer ausfällt als bei den Jüngeren, was sich durch verminderte HI-Titer für Influenza H1N1 als auch durch eine geringere Plasmablasten-Expansion darstellte. Zudem fand sich eine im Alter zunehmende relative Anreicherung von Gedächtniszellen im Vergleich zu naiven T-Lymphozyten sowie eine Zunahme an CD4+ und CD8+ T-Lymphozyten, die Erschöpfungsmarkern exprimieren. Wir konnten einen Zusammenhang zwischen dieser Verschiebung des T-Zell-Phänotyps mit dem Vorliegen latenter CMV- Infektionen feststellen. Außerdem wiesen die Antigen-spezifischen T-Lymphozyten in Abhängigkeit ihrer Spezifität für die CMV-Peptide IE-1 und pp65 Unterschiede im Zytokinprofil sowie im Phänotyp auf. Diese Arbeit erlaubt somit Einblicke in die Mechanismen, die dem Phänomen der Immunoseneszenz zugrunde liegen. Neben einer verminderten humoralen Impfantwort wurde ein Zusammenhang dieser Mechanismen mit dem CMV-Status nachgewiesen. Diese Erkenntnisse liefern Argumente dafür, bei der Indikationsstellung zur Immunisierung neben dem anagraphischen auch das immunologische Alter sowie den CMV-Status zu berücksichtigen.

Demographics of an ageing society will pose significant challenges to present day health care systems. Along with advances in therapy, improvement of prophylactic medicine with favourable cost benefit analysis is urgently needed. Vaccinations are an example for prophylactic approaches capable of significantly reducing morbidity and mortality. As vaccinations are known to be less efficient in age, many efforts have been made to detect underlying mechanisms of what is called immunosenescence. This study aims at identifying immunological signatures that modulate age-dependent immunity. Flu vaccination has been described to be less efficient in the elderly and is therefore a good model to study the effects of immunosenescence. In our study Protective Immunity in Ageing (PRIMAGE) we vaccinated two age groups with the trivalent inactivated vaccine (TIV) Mutagrip® 2011/2012 and characterised their immune responses. Both serological and cellular responses were determined by either hemagglutinin inhibition assay (HIA) or flow cytometry. Furthermore, we analysed T cell subsets according to their differentiation and specificity towards cytomegalovirus (CMV) after in vitro stimulation. Our data confirms a weaker immune response in the elderly in terms of impaired HI-titer (H1N1) as well as decreased plasmablast-expansion. Age-dependent differences in the T cell compartment were demonstrated by a phenotype shift from naïve to memory and an increase of T cells expressing exhaustion markers in the elderly. In an effort to describe environmental factors in the genesis of these changes, we analysed the CMV status of our donors and found it to be associated with a memory like T cell phenotype as well as exhaustion. We also assessed differential effects in cytokine profile and phänotype depending on T cell specificity towards the two CMV peptides IE-1 and pp65. In summary, this study sheds further light onto the underlying mechanisms of immunosenescence. We could demonstrate an impaired immune response after flu vaccination in the elderly. Ageing as well as CMV infections modulate T cell subsets and may have important implications for the outcome of vaccination. Our data supports the integration of biological age, immunological age and CMV status to further increase the efficacy of vaccination.