Funktionelle Charakterisierung monoklonaler Antikörper gegen TIRC7, einem neuen negativ immunregulatorischen Zelloberflächenmolekül

Abstract

Die Entwicklung neuer Therapiestrategien in der Medizin schreitet in den letzten Jahrzehnten rasant voran. Es zeigte sich dabei zunehmend, dass das Immunsystem eine bedeutende Rolle bei einer Vielzahl von Erkrankungen spielt und es daher vor allem im Bereich der Immunregulation weiteren Forschungs- und Entwicklungsbedarf gibt. Bedeutung erlangte in diesem Zusammenhang eine neu entdecktes immunregulatorisches Molekül TIRC7-„T-cell immune response cDNA7“. Anhand von Untersuchungsergebnisse aus Vorarbeiten konnte nachgewiesen werden, dass TIRC7 auf der Oberfläche immunrelevanter Zellen exprimiert ist und als membranständiges Protein in der frühen T-und B-Zell-Aktivierung eine immunregulatorische Rolle hat. Die Aufgabe der vorliegenden Arbeit bestand darin, eine funktionelle Charakterisierung polykonaler und monoklonaler Antikörper gegen TIRC7 durchzuführen, sowie die Expression von TIRC7-mRNA in verschiedenen Zelllinien von Tumoren zu analysieren. Es gelang ein Nachweis von TIRC7-mRNA in verschiedenen Tumorzelllinien und es konnte eine proliferationshemmende Wirkung der monoklonalen TIRC7-AK auf einige Tumorzelllinien nachgewiesen werden. Es konnte ebenfalls gezeigt werden, dass es nach Stimulation von Gedächtniszellen der PBL durch Recall-Antigene unter dem Einfluss von TIRC7-AK, zu einer signifikanten Hemmung der Zellproliferation kommt. Insgesamt lässt sich anhand der in dieser Arbeit vorgelegten Ergebnisse feststellen, dass es unter dem Einfluss der TIRC7-AK zu einer Hemmung der Zellproliferation in einigen Tumorzelllinien und Gedächtniszelle in PBL kommt. Aufgrund dieser viel versprechenden Ergebnisse erscheint es im Hinblick auf die Entwicklung neuer Therapiestrategien wichtig, weiterführende Untersuchungen auf diesem Gebiet durchzuführen.

TIRC7 is a membrane protein induced after immune activation on the cell surface of peripheral human T and B cells and monocytes. During immune activation, TIRC7 is co-localized with the T cell receptor and CTLA4 within the immune synapse of human T cells. Antibody targeting of TIRC7 reveals significant prevention of inflammation in variety of animal models e.g. rejection of transplanted kidney and heart. The induction of TIRC7 in IL-10 secreting T regulatory cells and the prevention of colitis in the presence of TIRC7 positive T regulatory cells supports the inhibitory signals induced via TIRC7 pathway during immune activation. The negative immune regulatory role of TIRC7 is furthermore supported by the fact that TIRC7 knock out mice exhibits an increased T and B cell response in the presence of various stimuli in vitro and in vivo exhibiting. A significant induced memory cell subset and reduction of CTLA4 expression observed in TIRC7 knock out mice. These results strongly support the regulatory role of TIRC7 signalling pathway in lymphocytes.