Characterization of human anti-HIV-1 Env-specific monoclonal antibodies in vitro and in vivo

Abstract

The development of an effective vaccine preventing HIV-1 infection remains of paramount importance (Fauci, 2008). Passive transfer studies using potent broadly neutralizing monoclonal antibodies, identified in a small number of HIV-1 infected individuals, can provide sterilizing immunity against SHIV infection in macaques and appear to delay HIV-1 rebound in humans (Hessell et al., 2009a; Hessell et al., 2009b; Hessell et al., 2010; Mascola et al., 2000; Mehandru et al., 2007; Shibata et al., 1999; Trkola et al., 2005). Thus antibodies, which are key components of the adaptive immune response elicited by most vaccines, are also thought to be essential for protection against HIV-1 infection (Karlsson Hedestam et al., 2008; Plotkin, 2008). Winning the enormous challenge of developing a protective vaccine preventing HIV-1 infection requires further understanding of the virus’s interaction with the immune system. The characterization of conserved epitopes on the viral envelope protein (Env) that are immunogenic in humans and targeted by neutralizing antibodies is an important step in vaccine design. Here we report on the fine features of the anti-HIV-1 Env response in individuals that mount a broadly neutralizing serologic response against HIV-1 (aim one and two). In an effort to further our understanding of antibody-mediated protection in vivo we developed a mouse model that enables us to study HIV-1 entry. We show that an antibody’s ability to inhibit viral entry comprises its bioavailability, its direct neutralizing activity and its effector functions (aim three).

Die Entwicklung eines effektiven HIV-Impfstoffes, ist für die Eindämmung der weltweiten AIDS Pandemie von entscheidender Bedeutung (Fauci, 2008). Ein schützender Impfstoff sollte breit-neutralisierende Antikörper induzieren, da diese in Transfer Experimenten sterilisierende Immunität vermitteln (Karlsson Hedestam et al., 2008; Plotkin, 2008; Hessell et al., 2009a; Hessell et al., 2009b; Hessell et al., 2010; Mascola et al., 2000; Mehandru et al., 2007; Shibata et al., 1999; Trkola et al., 2005). Die Charakterisierung von konservierten Epitopen auf dem viralen Hüllprotein (Env), die immunogen im Menschen sind und von neutralisierenden Antikörpern gebunden werden, ist von grosser Bedeutung für die Impfstoffentwicklung. Anti-gp41 Antikörper, kloniert von Individuen mit breit-neutralisierender Serum Aktivität gegen HIV-1, erkennen diverse antigene Determinanten auf Envgp41 und reduzieren virale Infektion in vitro nur bei sehr hohen Konzentrationen (Pietzsch et al., 2010b). Bindungsstudien mit Envgp120 Mutanten zeigen, dass eine Gruppe von Antikörpern (anticore) an ein zuvor unbeschriebenes konformationelles Epitop bindet. Das core Epitop umfasst Aminosäuren D474/ M475/ R476 auf Envgp120, ist stark konserviert und notwenidg für optimale Infektion (Pietzsch et al., 2010a). Wenig ist über die in vivo Wirkungsweise von neutralisierenden Antikörpern bekannt. Mit Hilfe eines neuen Mausmodells, das die HIV Eintrittsfaktoren exprimiert, zeigen wir, dass neutralisierende Antikörper abhängig von ihrer Bioverfügbarkeit, ihrer neutralisierenden Aktivität und ihrer Effektor Funktionen eine Infektion inhibieren (Pietzsch et al., 2012).