Verhaltensbiologische Aspekte in einem experimentellen Kopfschmerzmodell

Abstract

Kopfschmerz ist ein sehr häufig auftretendes Krankheitsbild, das verschiedene Ausprägungen haben kann. Die Symptome, besonders der chronischen Kopfschmerzerkrankungen, sind zum Teil so schwerwiegend, dass es zu erheblichen persönlichen Beeinträchtigungen kommen kann. Die Behandlung chronischer Kopfschmerzerkrankungen ist sehr schwierig und bereits genutzte Pharmaka sind oft unzureichend therapeutisch wirksam oder mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen behaftet. Fortführende Untersuchungen zur weiteren Entwicklung von Kopfschmerzmedikamenten und zur Verbesserung des Verständnisses der pathophysiologischen Grundlagen sind unabdingbar. Verschiedene tierexperimentelle Kopfschmerzmodelle wurden in der Vergangenheit an narkotisierten Tieren durchgeführt. Eine verhaltensbezogene Evaluierung eines Kopfschmerzmodells ist bisher nicht erfolgt. Ziel dieser Arbeit war der Nachweis, dass Ratten meningealen Schmerz empfinden können und dadurch Veränderungen des Verhaltens hervorgerufen werden. Dazu wurde ein bereits etabliertes Kopfschmerzmodell so modifiziert, dass es zur Erforschung chronischen Kopf-schmerzes an der wachen Ratte verwendet werden kann. Es wurden Verhaltensparameter zur Beobachtung ausgewählt, die eine gute Vergleichbarkeit zu jenen Symptomen zulassen, die beim Menschen im Zuge einer Migräneattacke zu beobachten sind und die aufgrund vieler vorangegangener Untersuchungen gute Bewertungskriterien für das Krankheitsverhalten bei der Ratte liefern. Die wesentlichen Beobachtungsschwerpunkte im Rahmen der hier durchgeführten Untersuchungen waren die Beobachtung des explorativen Verhaltens, die Lokomotion und verschiedene Aspekte des Freßverhaltens. Eine reduzierte Aktivität und eine verminderte Futteraufnahme der Ratten, die auch symptomatisch bei der Migräneattacke des Menschen sind, wurden als Beeinträchtigung gewertet. Die im Rahmen dieser Arbeit erbrachten Ergebnisse zeigen eindeutig, dass es nach der Behandlung der Dura mater mit Interleukin- 1ß oder Capsaicin zu einer anhaltenden aber reversiblen Beeinträchtigung des Verhaltens von Ratten kommt. Interessanterweise kann eine generelle Reduktion der Futteraufnahme beobachtet werden, die Verminderung der Aufnahme einer süßen Belohnung allerdings war in keiner der Gruppen zu verzeichnen. Trotz des beobachteten Krankheitsverhaltens scheinen die Tiere für angebotene Belohnungen weiterhin empfänglich zu sein, was auf eine geringere Beeinträchtigung des motivierten Verhaltens hindeutet. Weiterhin konnte eine Reduktion der Exploration im Open Field, der mit Interleukin (und Capsaicin) behandelten Tiere festgestellt werden. Die Auswertung der motorischen Aktivität im Heimatkäfig zeigte eine noch weit in die Nachtperiode andauernde Beeinträchtigung der mit Interleukin-1ß oder Capsaicin behandelten Tiere. Bei allen drei Verhaltensversuchen der Gruppe, die zum Teil mit Capsaicin behandelt wurde, waren Abweichungen im Verhalten aller Tiere, bei denen kurz vor den Versuchen eine Kammermanipulation stattfand, während der 1. Stunde zu verzeichnen. Dies kann man als generelle Einflussnahme auf das Verhalten werten. Trotzdem war eine Wirkung des Capsaicin auch noch später zu verzeichnen, die bei den mit isotoner Kochsalzlösung behan-delten Tieren nicht mehr zu finden war. In folgenden Versuchen wäre eine längere Rekonva-leszenz nach der Kammermanipulation ratsam. Zur Verbesserung der Validierung dieses Kopfschmerzmodelles wäre der Einsatz mit z.B. Zytokin-Antagonisten, Vanilloid- Rezeptor-Antagonisten oder einem Migränepharmakon wie Triptanen denkbar, die eine Aufhebung oder Verminderung der Verhaltensänderung herbei-führen sollten. Die Ergebnisse dieser auf das Verhalten von Ratten gestützten Arbeit, weisen auf eine gute „face validity“ des hier angewendeten Kopfschmerzmodelles hin.

Headaches are a common medical condition and can take various forms. The symptoms, especially those resulting from chronic type headaches, can be so intense as to result in considerable personal limitation. The treatment of chronic headaches is very complicated and current pharmaceutical products often have insufficient therapeutic effects or are associated with adverse drug reactions. Further investigations are vital in order to develop better treatments and to improve under-standing of the pathophysiological principles that give rise to chronic headaches. In the past various experimental models have been carried out on anaesthetised animals. However an evaluation of rat behaviour associated with the various headache models has not yet been conducted. The aim of this dissertation is to show that rats can experience meningeal pain which can result in changes to their behavioural patterns. A previously established headache model has been modified in such a way as to allow research on chronic headaches in rats without the use of narcotics. The behavioural parameters used in the study were chosen based on two criteria 1) they should allow for a comparison of the symptoms that result from a migraine attack in humans and rats and 2) they should have well established evaluation criteria for the animals. Emphasis was placed on explorative behaviour, motor locomotion and various aspects of feeding behaviour. A reduction in physical activity and reduced food intake (symptoms also observed in humans during the course of a migraine attack) were assessed as a sickness-related impairment. During the course of this investigation it was shown that local administration of Interleukin-1ß or Capsaicin to the dura mater resulted in a reversible behavioural patterns in the animals. It was also shown that groups of sick animals tended to reduce their general food intake; however, there was no reduced consumption of sweet rewards. Despite behaviour associated with sickness the observed animals continued to react positively to the food rewards offered to them. Also noted was a reduction in exploration tendencies in the open field of animals treated with Interleukin-1ß (and Capsaicin). Furthermore evaluation during the nocturnal period of animals housed in their home cages demonstrated the long lasting effect of Interleukin-1ß and Capsaicin on motoric activity. One particular group of animals which were partly treated with Capsaicin and had experi-enced chamber manipulation shortly before the start of the investigation showed deviations in all three behavioural tests. Despite this the effect of Capsaicin treatment could still be ob-served at later time points. This was not the case with animals which had been administered a saline solution. In future investigations it may be necessary to allow the animals a longer period of convalescence following any manipulation of the chamber. In order to improve the face validity of the headache model the use of a Cytokine-antagonist, a Vanilloid receptor antagonist or an antimigraine drug such as the Triptans might be necessary to eliminate or to reduce the behavioural changes induced by meningeal stimulation. The results of the behavioural responses of the rats observed during our investigations give credence to the validity of the headache model evaluated in this dissertation.