dc.contributor.author
Riesner, Katarina
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:42:30Z
dc.date.available
2017-08-03T07:34:50.312Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5319
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9518
dc.description.abstract
For a variety of malignant diseases of the hematopoietic system, the
allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is the only
curative treatment option. Accordingly, the number of allo-HSCTs performed
worldwide has increased greatly in the past decades. However, the mortality
after allo-HSCT is high: more than half of the patients die within the first
two years because of graft-versus-host disease (GVHD) or GVHD-associated
complications as tumor relapse or fatal infections. Acute GVHD is a systemic
inflammatory disease caused by alloreactive T cells primarily affecting liver,
skin and intestines; so that current therapeutic approaches aim at supressing
these effector T cells. This has the significant disadvantage of creating a
secondary immune deficiency with increased risk for the above named
complications; and most GVHD-related deaths are due to treatment failure or
significant toxicities of the used immunosuppressive agents. Therefore, there
is an urgent medical need for alternative therapies, which do not attenuate
the immune system. Recent work identified such a novel approach: the
inhibition of pathologic angiogenesis, which is involved in GVHD as well as in
tumor growth after allo-HSCT. The crosstalk between angiogenesis and
inflammation is well-established and used in anti-angiogenic treatment
strategies. However, it is still not clear if angiogenesis is a consequence or
the cause of inflammation. This obstacle and missing suitable targets that are
differentially regulated during pathologic and physiologic angiogenesis limit
the efficacy of current anti-angiogenic therapies and hinder the development
of novel therapeutic approaches. This cumulative thesis consists of two
publications, aiming to understand GVHD-initiating mechanisms related to
angiogenesis and to provide potential new therapeutic targets being involved
in early GVHD while aiming at the endothelium. For a better translation of
experimental results into the human setting of allo-HSCT, I first established
a clinical relevant, acute GVHD mouse model; as the most commonly used ones
exhibit significant clinical limitations. The features of our novel
chemotherapy-based, major histocompatibility complex (MHC)-matched GVHD model
included profound engraftment, typical clinical features of GVHD, and systemic
and target organ-specific inflammation. The clinical pattern and timing of
GVHD closely resembled the clinical situation of human leukocyte antigen
(HLA)-matched allo-HSCT with GVHD prophylaxis, providing a suitable tool to
better understand pathogenic mechanisms in GVHD as well as to develop and
translate new treatment approaches. Second, I provided novel evidence on a
primary involvement of angiogenesis in the initiation of tissue inflammation
in GVHD and found that during initial angiogenesis classical inflammation-
associated endothelial activation signs were absent, but metabolic and
cytoskeletal alterations occurred, resulting in enhanced migratory and
proliferative potential of endothelial cells. I identified potential novel
targets for pursuing mechanistic studies and the development of anti-
inflammatory therapies aiming at angiogenesis. This study helps to amend the
knowledge on the interplay between the vasculature and inflammation and opens
a new window to develop novel therapeutic strategies targeting the endothelium
after allo-HSCT.
de
dc.description.abstract
Für verschiedene maligne Erkrankungen des hämatopoetischen Systems stellt die
allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSZT) die einzige
kurative Therapieoption dar, sodass die Anzahl der weltweit durchgeführten
allo-HSZTs in den letzten Jahrzehnten deutlich angestiegen ist. Allerdings ist
die Mortalität nach allo-HSZT sehr hoch. Mehr als die Hälfte der Patienten
versterben in den ersten zwei Jahren an der graft-versus-host Krankheit (GVHD)
oder an GVHD-assoziierten Komplikationen wie Tumorrezidive oder tödlich
verlaufende Infektionen. Die akute GVHD ist eine systemische
Entzündungskrankheit bei der alloreaktive T-Zellen in die Leber, Haut und den
Gastrointestinaltrakt einwandern und diese Organe schädigen. Die aktuellen
GVHD Therapien sind daher auf eine Unterdrückung dieser T-Zellfunktionen
ausgerichtet, wodurch sich allerdings häufig kritische sekundäre
Immundefizienzen entwickeln, die mit einem erhöhten Risiko eine der oben
genannten Komplikationen zu entwickeln, einhergehen. Fast alle GVHD Todesfälle
lassen sich auf ein Therapieversagen oder auf erhebliche Nebenwirkungen der
eingesetzten Immunsuppressiva zurückführen, was einen dringenden medizinischen
Bedarf an alternativen therapeutischen Ansätzen, die nicht das Immunsystem
schwächen, aufzeigt. Vorarbeiten konnten solch einen innovativen
therapeutischen Ansatz identifizieren: die Hemmung der pathologischen
Gefäßneubildung (Angiogenese), die sowohl bei Tumorwachstum als auch während
der GVHD nach allo-HSZT involviert ist. Antiangiogene Therapiestrategien bauen
auf der weithin etablierten Beobachtung auf, dass Angiogenese und Entzündung
zwei eng miteinander verknüpfte Prozesse sind. Allerdings ist nicht geklärt,
ob die Angiogenese ein initiales oder sekundäres Ereignis gegenüber der
Entzündung darstellt. Dies und das bisherige Fehlen von therapeutischen
Zielstrukturen, die bei pathologischer und physiologischer Angiogenese
unterschiedlich reguliert werden, behindern zurzeit die effektive
therapeutische Nutzung der Hemmung des Blutgefäßwachstums. In der vorliegenden
Arbeit wurde untersucht, ob die Angiogenese einen initialen Mechanismus bei
der Entstehung der GVHD darstellt. Zusätzlich sollten neue potentielle
therapeutische Ansatzpunkte am Endothel identifiziert werden, die in der
frühen Entstehungsphase der GVHD eine Rolle spielen. Dieser kumulativen Arbeit
liegen zwei eigene Publikationen zugrunde. Für eine bessere translationale
Übertragung der experimentell gewonnenen Daten, wurde zunächst ein neues
Mausmodell der akuten GVHD entwickelt, welches im Gegensatz zu den zurzeit am
häufigsten genutzten Mausmodellen, die klinische Situation der allo-HSZT
besser abbildet. Dieses neue Chemotherapie-basierte,
Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)-kompatible GVHD Modell ist
charakterisiert durch ein stabiles Anwachsen der Knochenmarksstammzellen,
einen klinisch-vergleichbaren GVHD-Phänotyp sowie durch eine systemische als
auch Zielorgan-spezifische Entzündungsreaktion. Die GVHD-Pathogenese im
Mausmodell ist eng vergleichbar mit dem klinischen GVHD-Verlauf nach einer
humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-kompatiblen allo-HSZT mit GVHD-Prophylaxe.
Daher stellt dieses Modell ein geeignetes Werkzeug dar, um pathogene
Mechanismen der GVHD und translationale Therapieansätze zu untersuchen. In
diesem Mausmodell konnte erstmalig gezeigt werden, dass die Angiogenese ein
initiales Ereignis während der GVHD-Pathogenese darstellt und der
charakteristischen Entzündungsreaktion vorausgeht. Während dieser initialen
Angiogenese zeigte sich keine entzündungs-assoziierte Endothelzellaktivierung.
Stattdessen traten signifikante metabolische und zytoskeletale Veränderungen
in den Endothelzellen auf, die zu einem erhöhten Migrations- und
Proliferationspotenial führten. Neue Kandidatengene und Proteine wurden
identifiziert, die in Endothelzellen während der pathologischen Angiogenese
nach allo-HSZT unterschiedlich reguliert waren. Diese sollen in
weiterführenden mechanistischen Studien untersucht werden. Insgesamt konnte
die Arbeit neue Erkenntnisse zur Entstehung der pathologischen Angiogenese bei
entzündlichen Erkrankungen wie der GVHD liefern und sie leistet einen
substantiellen Beitrag für die translationale Entwicklung der therapeutischen
Hemmung der pathologischen Angiogenese nach allo-HSZT.
de
dc.format.extent
129 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
translational medicine
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::571 Physiologie und verwandte Themen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::612 Humanphysiologie
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::616 Krankheiten
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::614 Inzidenz und Prävention von Krankheiten
dc.title
Initiation of Acute Graft-versus-Host Disease by Angiogenesis
dc.contributor.contact
katarina.riesner@charite.de
dc.contributor.firstReferee
PD Dr. Olaf Penack
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Rupert Mutzel
dc.date.accepted
2017-07-05
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000105063-6
dc.title.translated
Initiierung der akuten Graft-versus-Host Krankheit durch Angiogenese
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000105063
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000021793
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access