Veränderungen des Glutamatgehalts zerebraler Strukturen bei Schizophrenie

Abstract

Es gibt eine Vielzahl von Hinweisen, dass eine Störung des Glutamatsystems eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie der Schizophrenie spielt. Hierzu gehören pharmakologische Untersuchungen mit NMDA-Rezeptorantagonisten, Tiermodelle, Veränderungen in der Expression von Glutamatrezeptoren in post- mortem-Untersuchungen, Kandidatengene mit Verbindung zum Glutamatsystem, Interaktionen zwischen Dopamin und Glutamat und die Wirksamkeit Glutamat- aktiver Substanzen bei Schizophrenie. Die Protonen-Magnetresonanzspektroskopie bietet die Möglichkeit einer in-vivo-Messung von Glutamat im menschlichen Gehirn. Untersuchungen bei schizophrenen Patienten sind weder zahlreich noch ergibt sich aus ihnen bisher ein einheitliches Bild, inwiefern der Glutamatgehalt verschiedener zerebraler Strukturen zu unterschiedlichen Krankheitsstadien verändert ist. In der vorliegenden Studie wurden 29 Patienten mit Schizophrenie und 29 gesunde Kontrollprobanden untersucht. Die Patientengruppe ließ sich in die zwei Untergruppen der akut und der chronisch Erkrankten einteilen. Es erfolgte die Aufnahme von PRESS-Spektren in den drei Zielregionen: anteriores Zingulum, linker Hippokampus und posteriores Zingulum. Darauf folgend wurde die absolute Glutamatkonzentration berechnet. Zusätzlich zu klinischen Parametern wurden neurokognitive Werte der Patientengruppe im verbalen Lern- und Merkfähigkeitstest, Stroop-Test und Wisconsin Card Sorting Test erhoben und mit den Glutamatwerten korreliert. Die absoluten Konzentrationen von Glutamat waren im anterioren Zingulum der schizophrenen Patienten signifikant erniedrigt. In der Zielregion des linken Hippokampus ergaben sich signifikant erhöhte Glutamatkonzentrationen. Kein signifikanter Unterschied der Glutamatwerte zeigte sich im posterioren Zingulum und im Vergleich der akut und der chronisch erkrankten Patienten in allen drei Zielregionen. Keine der Korrelationen zwischen den klinischen und neurokognitiven Werten einerseits und den Glutamatleveln andererseits erreichte nach Bonferroni-Korrektur statistische Signifikanz. Erniedrigte Glutamatkonzentrationen im anterioren Zingulum chronischer Patienten, wie angenommen und in einer anderen Studie gezeigt, passen gut zur Theorie eines glutamatergen Defizits in kortikalen Strukturen bei Schizophrenie. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass erniedrigte Glutamatwerte auch bei Patienten mit relativ kurzer Erkrankungsdauer und überwiegend atypischer Neuroleptikamedikation zu beobachten sind. Erhöhte Glutamatkonzentrationen im Hippokampus bestätigen das Ergebnis einer anderen Studie und lassen sich mit neuropathologischen Veränderungen in post-mortem-Untersuchungen des Hippokampus verbinden. Ein erhöhter Glutamatgehalt im Hippokampus scheint in unterschiedlichen Krankheitsphasen vorzukommen. Die Störung des Glutamatsystems bei Schizophrenie zeigt sich abhängig von der Zielregion und dem Krankheitsstadium unterschiedlich ausgeprägt. Weitere MRS-Untersuchungen mit zuverlässiger Methodik sollten die absoluten Glutamatveränderungen in Zielregionen, welche für die Pathophysiologie der Schizophrenie entscheidend sind, aufdecken. Hinsichtlich der Frage, inwiefern diese Veränderungen im Laufe der Erkrankung variieren, würden sich insbesondere Longitudinalstudien anbieten.

Several lines of evidence indicate that glutamatergic dysfunction plays an important role in the pathophysiology of schizophrenia. There are pharmacological challenges with NMDA receptor antagonists, animal models, alterations in the expression of glutamate receptors in postmortem experiments, susceptibility genes linked to the glutamate system, interactions between dopamine and glutamate and the efficacy of glutamatergic agents. Magnetic resonance spectroscopy offers the opportunity to measure glutamate in vivo in the human brain. Studies in schizophrenic patients are rare and do not show a consistent picture in what way the glutamate concentration varies in different cerebral structures and in variable stages of the disease. In this study 29 patients with schizophrenia and 29 healthy volunteers were examined. The patient group could be divided into a group of acute patients and a group of chronic patients. H-MRS (PRESS) spectra were acquired from the anterior cingulate, left hippocampus and posterior cingulate. Absolute concentrations of glutamate were calculated. In addition to clinical parameters, we measured neurocognitive perfomances in the VLMT, Stroop and WCST and calculated correlations with the glutamate concentrations. In the patient group absolute concentrations of glutamate were significantly lower in the anterior cingulate and significantly higher in the left hippocampus. There were no significant differences between the glutamate concentrations of the two patient subgroups. After bonferroni correction there were no significant correlations between the clinical and neurocognitive performances on the one hand and the glutamate concentrations on the other hand. Lower levels of glutamate in the anterior cingulate in schizophrenic patients were showed by another study and are in line with the theory of a glutamatergic deficit in cortical structures in schizophrenia. The present study could show that lower levels of glutamate occur also in patients with a short duration of illness and with mainly atypical medication. Higher glutamate concentrations in the left hippocampus support the result of another study and could be linked to neuropathological changes in postmortem experiments of the hippocampus. Higher levels of glutamate in the hippocampus seem to occur in different stages of the disease. The dysfunction of the glutamate system in schizophrenia appears in different ways depending on the brain region and the stage of the disease. Further MRS studies with reliable methods should reveal the glutamate alterations in brain regions what are crucial to the pathophysiology of schizophrenia. For this particular longitudinal studies seem to be appropriate.