New insights into the multimodal management of epithelial ovarian cancer

Abstract

Although a plethora of biomarkers have been analyzes in the last decades and ultrasound criteria have been developed, ovarian cancer is mostly diagnosed in advanced stages. Despite more extensive surgical procedures and improvement in surgical outcome, ovarian cancer remains a deadly disease with most of the patients developing relapse and platinum resistance. Although progresses in understanding the molecular biology of EOC have been done in the last years, targeted therapies failed to improve overall survival rates in ovarian cancer patients. The here presented data focuses on three major bottle necks of multimodal management of ovarian cancer: predictive biomarkers for early diagnosis of EOC, role and limitations of BRCA1 epigenetic changes and predictive biomarkers and clinical parameters for clinical outcome. Borderline tumors of the ovary (BOT) are a special entity of epithelial tumors, usually having a benign behavior. Nevertheless, optimal surgical staging is mandatory, as BOT could be a precursor of low grade serous ovarian cancers. Using ultrasound, BOT together with some benign tumors, are the most difficult pelvic tumors to be assessed. They have both malignant as also benign characteristics. In our study, presented here, we analyzed the role of HE4 and CA125 alone and in combination within ROMA algorithm to predict the presence of BOT in pelvic mass patients. Our results showed that HE4 and ROMA (an algorithm combining CA125, Both biomarkers together with ROMA had poor sensitivity and specificity. Therefore there is still an urgent need of new diagnostic strategies with regards to BOT. Furthermore we analyzed the role of GLYCOV for the diagnosis of early ovarian cancer. GLYCOV is a newly discovered biomarker panel, formed by 11 N-glycan biomarkers, more specific four high- mannose and seven complex-type fucosylated N-glycans. Regarding to available data CA125 is increased in up to 80% of ovarian cancer patients, but only in 50% of early stages. Therefore CA125 remains a poor biomarker for early detection. In our study, GLYCOV had a better sensitivity and specificity than CA125 alone, with an AUC of 0.992 in detecting early stages EOC (FIGO stage I and II). This study included 20 FIGO I and II ovarian cancer patients, therefore further validation studies are needed. Homologous recombination deficiency (HRD) has been reported in up to 50% of high grade serous ovarian cancer patients. Mutations in BRCA1 and 2 genes are usually responsible for HRD. Epigenetic changes of BRCA1/2 promoter as also functional loss of proteins involved in HDR showed similar behavior as BRCA1/2 mutant tumors. Current trials showed that PARP inhibition increased progression free survival in BRCA mutant tumors. Therefore understanding inactivation mechanisms of the BRCA1 gene is of high clinical importance. In our study, we showed that methylation of BRCA1 promoter gene in HGSOC was not associated with platinum response, or with better overall or progression free survival rates. Hyper- methylation was associated with younger age at first diagnosis. No significant correlation between methylation status and surgical outcome have been detected. Residual mass after primary tumor debulking is an important prognostic factor. Optimal surgery can be achieved in ca. 60-70% of the patients, if primary debulking is performed in high volume centers. Nevertheless in a sub-group of patients optimal surgical outcome cannot be achieved. Until now there are no predictive biomarkers or clinical parameters for residual tumor mass. We analyzed the role of CA125 and HE4 in predicting surgical outcome in primary EOC. CA125 performed better than HE4 alone, but the combination of both biomarkers increased the sensitivity and specificity. When looking at different histological subtypes, we found out that in early stages, type I tumors have better survival rates, less extensive surgery, less extensive tumor spread. This was mostly due to diagnosis in early stages. Nevertheless when analyzing only the advanced FIGO stages, there was no differences in survival rates between type I and type II EOC. In advanced stages, tumor residuals together with positive lymph nodes and extrapelvic dissemination were independent prognostic factors for PFS and OS. If surgery is well accepted for primary situation, controversial discussions are surrounding the indication of secondary debulking surgery for ovarian cancer relapse. In our presented data, we analyzed the differences in surgical outcome and dissemination pattern in paired primary and relapse ovarian cancer patients. Complete tumor resection was significantly more often achieved in primary debulked patients as in first relapse. Residual mass at first surgery correlated with surgical outcome at relapse. No clinical parameters could predict surgical outcome in relapse situation. Dissemination pattern differed between primary and relapsed situation: with higher incidence of ascites at first diagnosis, and significant more involvement of upper abdomen in recurrent setting. In relapsed ovarian cancer diffuse mesenterial and peritoneal spread have been reported, leading to sub-optimal surgical outcome. There were no significant differences within postoperative complications. Looking for the classical biomarkers, HE4 and CA125, and their ability to predict surgical outcome, our study showed that both HE4 and CA125 are correlating with tumor residuals in patients with first platinum sensitive relapses. Nevertheless the sensitivity and specificity was poor, so further prospective multicentric studies evaluating biomarkers in combination with clinical parameters (eg. ECOG status, ascites, residual mass after primary debulking surgery) are needed. Furthermore, HE4 together with response to first platinum based chemotherapy were the only independent prognostic factors for OS. These data are the fundament for further validation and discovery studies towards personalized management of ovarian cancer patients.

Obwohl in den letzten Jahren eine Vielzahl von Biomarkern und Ultraschallkriterien etabliert wurden, wird Eierstockkrebs noch immer meist in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Trotz Verbesserung der chirurgischen Techniken und des surgical outcome, bleibt Eierstockkrebs eine tödliche Erkrankung, während welcher die Patientinnen Rezidive und Platinresistenzen entwickeln. Obwohl in den letzten Jahren Fortschritte im Verständnis für die molekularen Zusammenhänge der Erkrankung verzeichnet wurden, konnten mittels gezielter Therapieansätze („targeted therapy“) keine Verbesserungen der Gesamtüberlebensraten bei Eierstockkrebspatientinnen erreicht werden. Die hier präsentierten Daten konzentrieren sich auf die drei Schwerpunkte einer multimodalen Therapiestrategie bei Eierstockkrebs: prädiktive Biomarker für eine frühzeitige Diagnosestellung, die Rolle und Limitationen von epigenetischen Veränderungen von BRCA1 und prädiktiver Biomarker sowie klinische Parameter für die Evaluation des klinischen Outcome. Borderlinetumoren des Ovars (BOT) sind eine spezielle Entität von epithelialen Tumoren, welche üblicherweise von benigner Dignität sind. Trotzdem ist ein optimales chirurgisches Staging unerlässlich, da die BOT Vorstufen des low grade serösen Eierstockkrebs darstellen können. Dabei sind BOT zusammen mit anderen benignen Tumoren am schwierigsten von allen Beckentumoren sonographisch zu diagnostizieren, da sie sowohl maligne als auch benigne Charakteristika tragen. In unserer Studie analysierten wir die Rolle des HE4 und CA125 allein und in Kombination mit dem ROMA Algorithmus, um das Vorliegen von BOT in Patientinnen mit unklarem Beckentumor zu prognostizieren. Unsere Ergebnisse zeigten, dass HE4 und ROMA sowohl einzeln als auch gemeinsam betrachtet eine schlechte Sensitivität und Spezifität aufzeigten. Daher besteht ein dringender Bedarf für die Etablierung neuer diagnostischer Strategien bezüglich des BOT. Weiterhin analysierten wir die Rolle von GLYCOV für die Diagnostik von Eierstockkrebs im Frühstadium. GLYCOV ist ein neu entwickelter Score, welcher aus 11 Bereichen (4 High- Mannose- und sieben fukosylierten N- Glykanen vom komplexen Typ) des N- glycan- Biomarker errechnet wird. Nach aktueller Datenlage ist CA125 in bis zu 80% der Ovarialkarzinompatientinnen erhöht, bei frühen Stadien jedoch nur in 50%. Daher bleibt CA125 ein schwacher Biomarker für die Krebsfrüherkennung. In unserer Studie wies GLYCOV eine bessere Sensitivität und Spezifität auf als CA125 allein mit einem AUC von 0.992 für die Erkennung von EOC in Frühstadien (FIGO- Studien I und II). Diese Studie umfasst 20 FIGO I und II Ovarialkarzinompatientinnen, sodass weitere Validierungsstudien notwendig sind. Ein Defizit in der der Homologen Rekombinationsreparatur (HRR) wurde in bis zu 50% der Patientinnen mit high grade serösem Ovarialkarzinom (HGSOC) berichtet. Dafür sind meist Mutationen des BRCA1 und 2- Gens verantwortlich. Epigenetische Veränderungen der BRCA1/2- Promoter sowie Funktionsverluste von Proteinen durch defiziente HRR zeigten ähnliches Verhaltensmuster wie Tumoren mit BRCA1/2- Mutationen. Aktuelle Studien zeigten, dass PARP- Inhibitoren das progressionsfreie Überleben in BRCA- mutierten Tumoren erhöhen. Daher ist das Verständnis bezüglich der Inaktivierungsmechanismen des BRCA1- Gens von hoher klinischer Relevanz. In unserer Studie zeigten wir, dass die Methylierung des BRCA- Promotorgens in HGSOC nicht mit der Platinsensitivität, der Verbesserung des Gesamtüberlebens oder des progressionsfreien Überlebens assoziiert ist. Es konnte weiterhin keine Korrelation zwischen Methylierungsstatus und chirurgischem Outcome festgestellt werden. Der Tumorrest nach primärem Tumordebulking ist ein wichtiger prognostischer Faktor. Diesbezüglich kann ein optimales Ergebnis in ca. 60-70% der Patientinnen erreicht werden, sofern das primäre Debulking in einem hierfür spezialisierten Tumorzentrum durchgeführt wird. Nichtsdestotrotz kann bei einem Teil der Patientinnen kein optimales Ergebnis erzielt werden. Bis heute gibt es keine prädiktiven Biomarker oder klinischen Parameter für den Verbleib von Tumorrest. Wir analysierten die prädiktive Rolle von CA125 und HE4 bezüglich des Surgical Outcomes bei primärem EOC. Dabei schnitt CA125 besser ab als HE4 und die Kombination aus beiden Biomarkern erhöhte die Sensitivität und Spezifität nochmals. Bei der Betrachtung der verschiedenen histologischen Subtypen konnten wir zeigen, dass in frühen Stadien die Typ I- Tumoren bessere Überlebensraten, weniger ausgedehnte Operationen und geringeren Tumorbefall aufwiesen. Bei der Analyse der fortgeschrittenen FIGO Stadien, zeigte sich kein Unterscheid in den Überlebensraten zwischen Typ I und Typ II EOC. Bei fortgeschrittenen Stadien stellten Tumorrest gemeinsam mit positivem Lymphknotenstatus und extrapelviner Tumorausbreitung unabhängige prognostische Faktoren für das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben dar. Im Gegensatz zur allgemein anerkannten Operation in der Primärsituation, bestehen Kontroversen bezüglich der Indikation zur sekundären Debulkingoperation bei Ovarialkarzinomrezidiv. Wir analysierten die Unterschiede im Surgical Outcome und Tumorbefallsmuster in gepaarten Patientinnen mit jeweils primärem und rezidiviertem Ovarialkarzinom. Tumorfreiheit konnte signifikant häufiger in primären Debulkingoperationen als bei Rezidivoperationen erreicht werden. Der Tumorrest korrelierte bei primärer Operation mit dem surgical outcome und Auftreten von Rezidiven. Es gab keine klinischen Parameter, welche das surgical outcome in der Rezidivsituation beurteilen konnten. Auch der Tumorbefall unterschied sich in der Primär- und Rezidivsituation, indem bei Ersterer ein höherer Aszitesanteil bei Erstdiagnose und ein signifikant höherer Tumorbefall des Oberbauches bestand. In der Rezidivsituation zeigten sich vermehrt eine diffuse mesenterielle und peritoneale Tumorausbreitung, welche zu einem suboptimalem surgical outcome führten. Es gab keine signifikanten Unterschiede bezüglich der postoperativen Komplikationen. Bezüglich der klassischen Biomarker HE4 und CA125 und deren prädiktiven Aussage bezüglich des surgical outcomes zeigte unsere Studie, das Beide mit dem Tumorrest bei Patientinnen mit erstem platinsensitivem Rezidiv korrelierten. Trotzdem war die Sensitivität und die Spezifität gering, sodass weitere prospektive multizentrische Studien zur Evaluation von Biomarkern in Kombination mit klinischen Parametern (z.B.- ECOG Status, Aszites, Tumorrest nach primärer Debulkingoperation) benötigt werden. HE4 stellte zusammen mit der Platinsensitivität der ersten Chemotherapie die einzigen unabhängigen prognostischen Faktoren für das Gesamtüberleben dar. Diese Daten stellen die Grundlage für weitere Validierungs- und Entwicklungsstudien hinsichtlich eines personalisierten Managements von Patientinnen mit Ovarialkarzinom dar.