Stellenwert des renalen ETA/ETB-Rezeptor-Gleichgewichtes für die Progression der salzabhängigen Hypertonie am Modell der spontan hypertensiven Ratte

Abstract

Es ist nach wie vor unklar, warum eine Untergruppe von Patienten mit essentieller Hypertonie im Laufe der Zeit einen salzsensiblen Bluthochdruck mit Endorganschäden entwickelt. Hier wurde die Rolle des renalen Endothelinsystems in der spontan hypertensiven Ratte mit Endorganschäden (SHRSP) untersucht, einem Modell für salzsensiblen spontanen Bluthochdruck, im Vergleich zu spontan hypertensiven Ratten ohne Endorganschäden (SHR), einem Modell für salzresistenten spontanen Bluthochdruck. Beide Stämme wurden jeweils nach Scheinnephrektomie und Normaldiät (Sham) sowie nach einseitiger Nephrektomie und nachfolgender sechswöchiger Salzdiät (NX-NaCl) untersucht. Der systolische Blutdruck war in der SHRSP-NX-NaCl-Gruppe, verglichen mit der SHRSP-Sham-Gruppe und der SHR-NX-NaCl- Gruppe, erhöht. Innerhalb der SHR- Gruppe trat unter der Nephrektomie und Salzbelastung keine Blutdruckänderung auf. Die Albumin- und ET-1-Ausscheidung im Urin, die renale mRNA-Expression von ET-1, der Glomerulosklerose- und der Fibroseindex waren in der SHRSP-NX- NaCl-Gruppe im Vergleich zur SHRSP-Sham- sowie zur SHR-NX-NaCl- Gruppe erhöht. Dagegen waren diese Werte in der SHR-NX-NaCl- Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (SHR-Sham) nicht erhöht. Die Natriumausscheidung im Urin war bei den SHRSP-NX-NaCl- Tieren signifikant niedriger, als bei den ebenfalls salzbelasteten SHR-NX-NaCl-Tieren. Die SHR-Tiere zeigten nach Nephrektomie und salzreichem Futter einen im Verhältnis gleich starken Anstieg sowohl der ETA-, als auch der ETB-Rezeptordichte im Vergleich mit der unbelasteten Kontollgruppe. Dagegen fällt isoliert ein deutlich stärkerer Anstieg der Rezeptordichte des ETA Rezeptors, im Gegensatz zum ETB Rezeptor, bei der SHRSP-NX-NaCl-Gruppe auf, wenn man dies mit der SHRSP-Sham-Gruppe und der SHR- NX-NaCl-Gruppe vergleicht. Dies lässt die Gewichtung zwischen ETA- und ETB- Rezeptor bei den SHRSP-NX-NaCl-Tieren im Vergleich mit der SHRSP-Sham- und der SHR-NX-NaCl-Gruppe viel deutlicher zugunsten des ETA Rezeptors ausfallen. Die gezeigte renale Aktivierung des Endothelinsystems, zusammen mit einer deutlichen Veränderung des Verhältnisses der Rezeptoren zueinander, könnte zur Entwicklung und zum Fortschreiten der salzabhängigen spontanen Hypertonie beitragen.

It is unclear why a subgroup of patients with essential hypertension develop salt sensitive hypertension with progression of target organ damage over time. We evaluated the role of the renal endothelin (ET)-system in the stroke-prone spontaneously hypertensive rat (SHRSP) model of salt sensitive spontaneous hypertension (SS-SH ) as compared to the spontaneously hypertensive rat (SHR) model of salt resistant spontaneous hypertension (SR-SH). Both strains were studied after either sham-operation on a normal diet (Sham) or after unilateral nephrectomy and high NaCl loading (NX-NaCl) with 4% NaCl in diet for 6 weeks. Systolic blood pressure (SBP) increased only in SHRSP-NX-NaCl compared to SHRSP-Sham. SBP remained unchanged in SHR-NX-NaCl compared to SHR- Sham. In SHRSP-NX-NaCl animals urinary albumin and ET-1 excretion, renal ET-1 mRNA expression, glomerulosclerosis index, and tubulointerstitial damage index were elevated compared to SHRSP-Sham while no significant changes were found in SHR after NX-NaCl, respectively. Urinary sodium excretion (UNa+) was significantly reduced in SHRSP-NX-NaCl compared to SHR-NX-NaCl. SHR animals showed a similar increase of both renal ETA and ETB receptor densities after NX-NaCl. In contrast, SHRSP-NX-NaCl developed a significantly more pronounced increase of ETA compared to ETB binding, resulting in a significant increase of ETA/ETB receptor ratio only in the SHRSP-NX-NaCl. Thus, activation of the renal ET-system together with an increased ETA/ETB receptor ratio may contribute to decreased UNa+ and development of SS-SH and kidney damage.