dc.contributor.author
Stock, Kristin
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:04:21Z
dc.date.available
2012-11-28T09:36:49.528Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/516
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-4718
dc.description.abstract
The transient receptor potential vanilloid type 1 (TRPV1) has a well
investigated role in pain signal detection and transduction. There are
multiple clinical studies trying TRPV1 agonists to desensitize or antagonists
to block the receptor for pain relief. The presence of TRPV1 in the brain is
now well established but the functions remain mostly unclear. Due to this fact
and to avoid unnecessary side effects of drug application, the expression and
role of TRPV1 needs to be further studied. Since the discovery of neurogenesis
in the brain in 1965 by Altman and Das, many endogenous and environmental
influencing factors have been identified. In the recent years, the
endovanilloid system has come into focus as a novel intrinsic modulator system
of neurogenesis. Here, I have identified a previously unknown function of
TRPV1 in the central nervous system. I show that TRPV1 is expressed in the
stem cell niches in neural precursor cells (NPCs) in vitro and in vivo, when
neurogenesis is triggered. Loss of the receptor in TRPV1 knockout mice leads
to an increase in proliferation in the stem cell niches and in cultured NPCs.
Functionality of the receptor is further shown by calcium imaging in NPC
cultures. After differentiation, TRPV1 knockout NPCs show an increased
expression of stem cell genes and a reduced expression of differentiation
markers. In conclusion, TRPV1 knockout animals have a larger stem cell pool
available. The hippocampus-dependent performance in the Morris water maze task
reveals phenotype differences between TRPV1 wildtype and knockout mice. TRPV1
knockout animals show a faster task acquisition and better reference memory.
However, they show a lower cognitive flexibility. Also, the search strategy
differs from wildtype mice. In conclusion, I can show that TRPV1 expression in
the stem cell niches is important to control proliferation when neurogenesis
is active. This is demonstrated during postnatal neurogenesis as well as after
physiological stimulation of neurogenesis by a spatial learning task (Morris
water maze). NPCs are also involved in pathological contexts. They migrate to
astrocytomas of high histopathological grade (high-grade astrocytomas) and
reduce glioma expansion, thereby prolonging survival. However, the anti-
tumorigenic response of NPCs is lost with aging and primary high grade-
astrocytomas are largely restricted to older patients and are almost
invariably fatal despite multimodal therapy. In a second approach, the anti-
tumorigenic action of NPCs should be investigated. Here, I show that the young
brain has an endogenous defense mechanism against high-grade astrocytomas. The
present study is the first to identify NPCs as a cellular source for tumor
suppressive fatty-acid ethanolamides that have agonistic activity on TRPV1
channels. TRPV1 expression is higher in human primary high-grade astrocytoma
cells than in human NPCs. Activation of TRPV1 leads to an increase in
cytotoxicity and endoplasmic reticulum (ER) size in human glioma cells,
indicating cell death via the ER-stress pathway. The NPC-induced cell death is
TRPV1-dependent in vitro and in vivo since TRPV1 knockdown or selective TRPV1
antagonists neutralize the cell death-promoting effect. NPC-mediated tumor
suppression can be mimicked in the old brain by systemic administration of the
synthetic vanilloid arvanil as shown by prolonged survival, indicating that
TRPV1 agonists hold potential as new high-grade astrocytoma therapeutics.
de
dc.description.abstract
Teile der Schmerzsignal-Erkennung und -Weiterleitung finden unter Beteiligung
des „transient receptor potential vanilloid Typ 1“ (TRPV1)-Kanals statt. Es
gibt mehrere klinische Studien, in denen TRPV1-Agonisten eingesetzt werden, um
den Rezeptor zu desensibilisieren. Aber auch Antagonisten werden verwendet, um
den Rezeptor zu blockieren und Schmerzlinderung zu erwirken. Die Expression
von TRPV1 im Gehirn ist ebenfalls etabliert, aber die Funktionen sind
größtenteils unverstanden. Aufgrund dieser Tatsache und um unnötige
Nebenwirkungen von Medikamenten zu vermeiden, müssen die Expression und
Funktion von TRPV1 im Gehirn weiter untersucht werden. Seit der Entdeckung der
Neurogenese im Gehirn im Jahr 1965 von Altman und Das, wurden viele endogene
und exogene Faktoren identifiziert, die den Prozess beeinflussen. In den
letzten Jahren rückte das Endovanilloid-System, zu dem der TRPV1-Kanal gehört,
als ein neuer endogener Modulator der Neurogenese in den Fokus der
Aufmerksamkeit. In meiner Arbeit habe ich eine bisher unbekannte Funktion von
TRPV1 im zentralen Nervensystem identifiziert. Ich zeige, dass TRPV1 in den
Stammzellnischen in neuralen Vorläuferzellen (NPCs) in vitro und in vivo
exprimiert ist, wenn die Neurogenese physiologisch aktiviert wird. Der Verlust
des Rezeptors in TRPV1-Knockout-Mäusen führt zu einer Erhöhung der
Proliferation in den Stammzellnischen und in kultivierten NPCs. Die
Funktionalität des Rezeptors habe ich durch Kalzium-Imaging in NPC-Kulturen
gezeigt. Unter Differenzierungsbedingungen weisen TRPV1-Knockout-NPCs eine
erhöhte Expression von Stammzellgenen und eine reduzierte Expression von
Differenzierungsmarkern auf. TRPV1-Knockout-Tieren steht daher ein größerer
Stammzell-Pool zur Verfügung. Bei einem Test für räumliches Lernen, welcher
Hippokampus-abhängig ist, zeigen sich Unterschiede zwischen TRPV1-Wildtyp und
-Knockout-Mäusen. TRPV1-Knockout-Tiere erlernen die Aufgabe schneller und
haben ein besseres Bezugsgedächtnis. Allerdings zeigen sie eine geringere
kognitive Flexibilität. Weiterhin gibt es Unterschiede in der angewandten
Suchstrategie. Zusammenfassend kann ich sagen, dass TRPV1-Expression in den
Stammzellnischen wichtig ist, um die Proliferation zu steuern wenn die
Neurogenese aktiv ist. Dies kann ich während der postnatalen Neurogenese sowie
nach physiologischer Stimulation der Neurogenese durch eine räumliche
Lernaufgabe (Morris-Wasserlabyrinth) zeigen. NPCs sind aber auch an
pathologischen Zusammenhängen beteiligt. Sie migrieren zu Astrozytomen mit
hohem histopathologischem Grad, reduzieren die Expansion dieses Glioms und
erhöhen somit die Überlebenszeit. Allerdings geht die anti-tumorigene Wirkung
der NPCs mit zunehmendem Lebensalter verloren. Primäre hochgradige Astrozytome
sind weitgehend mit einem höheren Lebensalter des Patienten assoziiert und
enden trotz einer multimodalen Therapie fast ausnahmslos tödlich. In einem
zweiten Ansatz sollte daher die anti-tumorigene Wirkung von NPCs untersucht
werden. In meiner Arbeit zeige ich, dass das junge Gehirn über einen endogenen
Abwehrmechanismus gegen hochgradige Astrozytome verfügt. Die vorliegende
Studie ist die erste, die NPCs als zelluläre Quelle für tumorsuppressive
Fettsäure-Ethanolamide identifiziert, die agonistische Wirkung an
TRPV1-Kanälen haben. Die TRPV1-Expression in humanen primären hochgradigen
Astrozytomzellen ist höher als in humanen NPCs. Eine Aktivierung von TRPV1
führt zu einer Erhöhung der Zytotoxizität sowie einer Vergrößerung des
endoplasmatischen Retikulums (ER) in humanen Gliomzellen, welches auf Zelltod
über den ER-Stress-Weg hindeutet. Der NPC-induzierte Zelltod ist in vitro und
in vivo TRPV1-abhängig, da TRPV1-Knockdown oder selektive TRPV1-Antagonisten
die Zelltod-fördernde Wirkung neutralisieren können. Weiterhin kann die NPC-
vermittelte Tumorsuppression im alten Gehirn durch systemische Verabreichung
des synthetischen Vanilloids Arvanil nachgeahmt werden und die Überlebenszeit
verlängern, was darauf hindeutet, dass TRPV1-Agonisten therapeutisches
Potential als neue Therapeutika gegen hochgradige Astrozytome besitzen.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
neural precursor cells
dc.subject
high-grade astrocytoma
dc.subject
tumor cell death
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
New insights into TRPV1 function in the brain under physiological and
pathological conditions
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. H. Kettenmann
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. D. Hambardzumyan
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. F. A. Moreira
dc.date.accepted
2012-11-30
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000039791-1
dc.title.translated
Neue Einblicke in die Funktion von TRPV1 im Gehirn unter physiologischen und
pathologischen Bedingungen
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000039791
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000012343
dcterms.accessRights.dnb
free
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open access