Einfluss einer NO-unabhängigen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase durch Riociguat auf den kardiorenalen Endorganschaden im Tiermodell der chronischen Niereninsuffizienz (5/6-Nephrektomie)

Abstract

Chronische Nierenerkrankungen sind assoziiert mit oxidativem Stress, einer reduzierten NO-Verfügbarkeit und einer Dysfunktion der löslichen Guanylatcyclase (sGC). Die Folgen sind eine Erhöhung des Blutdruckes sowie eine weitere Verschlechterung der renalen Erkrankung. Auf diesen pathophysiologischen Mechanismen basierend wurde in dieser Arbeit die therapeuti-sche Wirkung einer neuartigen Substanz, des Riociguat, bei der Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz anhand eines Tiermodells geprüft. Weiterhin wurde der Einfluss von Riociguat hinsichtlich kardialer Folgeschäden beurteilt. Riociguat ist ein Stimulator der sGC, welcher in Kombination mit NO zu einer streng synergisti-schen Enzymaktivierung führt. Die Gegenwart einer nur geringen NO-Konzentration ist dabei völlig ausreichend, da deren Wirkung auf die sGC durch Riociguat um ein Vielfaches potenziert wird. Für diesen Versuch wurden männliche Wistar-Ratten im Alter von zehn Wochen randomisiert in drei Gruppen eingeteilt: 5/6-Nephrektomie, 5/6-Nephrektomie mit Verabreichung von Riociguat über das Futter und Sham- Operation. Die Dauer der Studie belief sich auf insgesamt 18 Wochen. Während dieses Zeitraumes wurden wiederholt Messungen des systolischen Blutdruckes durch-geführt sowie die Kreatininclearance und Albuminurie bestimmt. Am Ende des Versuches er-folgten neben der Entnahme von Blutproben auch jene der Herzen und Nieren, welche histologi-schen Untersuchungen unterzogen wurden. Die Behandlung mit Riociguat hatte vor allem eine Senkung des systolischen Blutdruckes zur Folge (unbehandelte versus behandelte Tiere: 189  4,48 versus 155  3,34 mmHg, p < 0,001). Des Weiteren fanden sich bei den behandelten Ratten geringere kardiale Folgeschäden. Morpho-logisch äußerten sich diese in einem signifikant geringeren linksventrikulären Gewicht, einer deutlich verminderten Gefäßwanddicke intramyokardialer Arterien sowie eines trendmäßig klei-neren Diameters kardialer Myozyten. Noch bestärkt wird die Annahme der Verbesserung kardia-ler Folgeschäden bei den behandelten Tieren durch die signifikant geringeren Konzentrationen der natriuretischen Peptide ANP und BNP im Plasma dieser Ratten. Hinsichtlich der Nierenfunk-tion konnten trendmäßig niedrigere Plasmakonzentrationen von Kreatinin und Harnstoff (CREA: p < 0,056, UREA: p < 0,067) bei den behandelten Tieren gemessen werden. Korrelierend fiel bei diesen Ratten am Versuchsende auch die GFR höher aus (p < 0,065) im Vergleich zu den un-behandelten Tieren. Histomorphologisch wiesen die Nieren jener Ratten, die Riociguat über das Futter verabreicht bekamen, eine deutlich verminderte interstitielle sowie perivaskuläre Fibrose auf. Die Glomerulosklerose blieb hingegen unbeeinflusst. Zusammenfassend hat in unserem Modell die Stimulation der sGC durch Riociguat eine Ver-langsamung der Progression einer chronischen Niereninsuffizienz zur Folge. Des Weiteren be- wirkt die Substanz eine deutliche Reduktion des systemischen Blutdruckes und die Verbesse-rung des kardialen Endorganschadens.

Chronic renal diseases are associated with oxidative stress, reduced nitric oxide (NO) availability and soluble guanylate cyclase (sGC) dysfunction. Consequences are an increase of blood pressure and further deterioration of the renal disease. Based on this mechanisms we assessed the therapeutic effect of a new substance with name Riociguat in treatment of the chronic renal disease in rats with 5/6 nephrectomy. We also evaluated the potential of Riociguat in preventing cardiac target organ damage. Riociguat stimulates the sGC independently of NO, but it also acts in synergy with NO. That means, the compound increases sensitivity of sGC to low NO levels. Male Wistar rats at the age of 10 weeks were randomly allocated to three groups: 5/6 nephrectomy, 5/6 nephrectomy plus treatment with Riociguat and sham-operation. The duration of study was 18 weeks. During the study period blood pressure was assessed via tail-cuff method and creatinine clearance as well as albuminuria were calculated in several times. In week 18 animals were killed, blood samples were taken and the hearts and kidneys were harvested for histological studies. Riociguat markedly lowered blood pressure in animals with 5/6 nephrectomy (untreated versus treated rats: 189 ± 4,48 versus 155 ± 3,34 mmHg, p < 0,001). Furthermore cardiac target organ damage was reduced by Riociguat. Left ventricular weight, cardiac myocyte diameter as well as cardiac arterial wall thickness decreased in comparison to untreated animals with 5/6 nephrectomy. Natriuretic peptide plasma levels were also improved by Riociguat. With regard to kidney function we assessed lower plasma levels of creatinine and urea by trend (CREA: p < 0,056, UREA: p <0,067) in the treatment group. Correlative at the end of the experiment the animals treated with Riociguat had a higher GFR (p < 0,065) than the untreated uremic rats. Histologically confirmed was a significantly reduced interstitial and perivascular fibrosis of the kidneys from the treated rats. However glomerulosclerosis was uninfluenced. In summary our study is demonstrating that Riociguat slows renal disease progression in rats with 5/6 nephrectomy. Furthermore it effectively lowers blood pressure and ameliorates cardiac target organ damage.