Der (Pro-)Reninrezeptor und seine Interaktion mit dem Wnt-Signalweg

Abstract

Sowohl der (Pro-)Reninrezeptor ((P)RR) als auch der Wnt-Signalweg sind in die Pathogenese verschiedenster Krankheitsbilder von kardialen und renalen Endorgan-schäden bis hin zu Krebserkrankungen involviert. Der (P)RR entfaltet seine Funktion unter anderem über den Transkriptionsfaktor promyelocytic leukemia zinc finger (PLZF) protein und die Furin-mediierte Bildung von proton-translocating ATPase (V ATPase)-assoziierten und löslichen (P)RR- Isoformen. Kürzlich wurde der (P)RR als Adapterprotein von Wnt-(Ko-)Rezeptoren beschrieben. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Analyse der Rolle dieser verschiedenen (P)RR-Funktionen im Wnt Signalweg. Mit Hilfe von Tcf/ Lef- Reportergen-Systemen in HEK293T- und HepG2-Zellen und der Quantifizierung endogener Axin2-mRNS und des entsprechenden Proteins in HEK293T-Zellen konnten wir zeigen, dass der komplette nicht-trunkierte (P)RR in einem entweder durch Wnt3a oder konstitutiv aktives Beta-Catenin voraktivierten System als Repressor des Wnt Signalwegs fungiert. Diese repressiven Effekte sind durch das Adapterprotein deshivelled (Dvl) mediiert, aber unabhängig vom Mutationsstatus des Beta-Catenins. Desweiteren ist die V ATPase Aktivität, nicht aber die PLZF-Translokation oder die enzymatische Reninaktivität für die Induktion von Tcf/ Lef-responsiven Genen durch Wnt3a erforderlich. Unsere Daten implizieren eine Interferenz von (P)RR- und Wnt-Kaskaden, die sowohl im Bezug auf das pathophysiologische Verständnis kardio-renaler und onkologischer Krankheitsentitäten als auch im Hinblick auf die Medikamentenentwicklung mit Zielstrukturen im (P)RR- oder Wnt-Signalweg berücksichtigt werden muss.

Both, the (pro)renin receptor (P)RR and Wnt signalling are involved in the pathogenesis of different diseases ranging from cardiac and renal end-organ damage to cancer. (P)RR can act through signaling via the transcription factor promyelocytic leukemia zinc finger protein (PLZF) as well as through furin- mediated generation of vacuolar proton-translocating ATPase (V-ATPase)-associated and soluble (P)RR isoforms. In addition the (P)RR was lately described as adaptor protein of Wnt (co )receptors. The aim of this study was to analyze the impact of these distinct (P)RR functions on Wnt signaling. We were able to demonstrate that full-length (P)RR acts as a repressor of Wnt signaling in a system preactivated either by Wnt3a stimulation or by constitutively active beta-catenin using Tcf/ Lef reporter gene systems in HEK293T and HepG2 cells and quantification of endogenous axin2 mRNA and protein levels in HEK293T cells. These repressive effects seem to be mediated by deshivelled (Dvl) but occur independently of the mutation status of beta-catenin. Moreover, for the induction of Tcf/ Lef responsive genes by Wnt3a the V-ATPase complex is necessary but not PLZF translocation or renin enzymatic activity. The interference of (P)RR and Wnt cascades suggested by our data should be considered concerning pathophysiological understanding of cardio-renal and oncological processes as well as in drug development programs targeting (P)RR- or Wnt-pathways.