Metabolische Regulation adrenaler Androgene bei gesunden jungen Frauen: Ergebnisse einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie

Abstract

Mit dieser randomisierten, kontrollierten Studie konnte erstmalig bei Frauen gezeigt werden, dass der Anstieg freier Fettsäuren und Triglyceride im Serum, induziert durch eine Lipid/Heparin-Infusion (LHI), verbunden war mit einem Anstieg der Androgenvorstufen DHEA, DHEAS und Androstendion, der Androgene Testosteron und DHT und der Östrogene Östron und Östradiol. Gleichzeitig konnte ein möglicher Pathomechanismus für diese Veränderungen dargestellt werden. Der Androgenanstieg im Serum war mit einer Abnahme der renalen Ausscheidung von DHEA und DHEAS und deren Metaboliten verbunden, während Androstendion und seine Metaboliten keiner veränderten Ausscheidung unterlagen. Dieser Prozess könnte wesentlich zur DHEA-Erhöhung im Serum beigetragen haben, was nachfolgend zum Anstieg der Androgen und Östrogene geführt haben dürfte. Eine Hyperinsulinämie oder Insulinresistenz als Ursache für die Androgenerhöhung im Serum konnte weitgehend ausgeschlossen werden, da ein Anstieg der Insulin-Spiegel erst nach dem Anstieg der meisten Androgenvorstufen und Androgene erfolgte. Eine Insulinresistenz ereignet sich bekanntermaßen erst nach drei Stunden nach Erhöhung freier Fettsäuren, wobei in dieser Studie der Androgenanstieg schon nach ein bis zwei Stunden zu detektieren war. Auch eine verstärkte zentrale Stimulation als Ursache für die Androgenerhöhung konnte weitestgehend ausgeschlossen werden, da sich nahezu keine Veränderungen bei ACTH, LH und FSH ergaben. Auch eine veränderte Aktivität der DHEA-Sulfotransferase, die ebenfalls zur Androgenerhöhung beitragen könnte, konnte nicht beobachtet werden. Eine Erhöhung der Androgenspiegel durch veränderte SHBG-Spiegel ließ sich ebenfalls nicht demonstrieren. Insgesamt stellt die verminderte Androgenausscheidung einen zuvor noch nicht beschriebenen Pathomechanismus für die Androgenerhöhung im Serum dar, der im Rahmen von Erkrankungen mit Hyperandrogenämie, wie z.B. dem Polyzystischen Ovarialsyndrom, einen wesentlichen Beitrag zur Erhöhung der Androgenspiegel leisten könnte. In der Tat sind auch bei Frauen mit einem PCOS die freien Fettsäuren oft erhöht, was eine pathophysiologische Relevanz zumindest möglich erscheinen lässt. Aufgrund dieser neuen Ergebnisse könnten sich neue Therapiekonzepte für die Behandlung der Hyperandrogenämie bei diesem Krankheitsbild ergeben.

The polycystic ovarian syndrome (PCOS) is characterized by hyperandrogenism and associated with obesity and impaired glucose metabolism. Despite the high prevalence of PCOS and the considerable clinical impact, the precise interplay between metabolism and hyperandrogenemia is not entirely clear. To analyse the effects of intravenous lipid and heparin infusion on circulating androgen levels in healthy women, we performed a randomized controlled cross-over trial. 12 healthy young women during the early follicular phase of two subsequent cycles were investigated. Following an overnight fast, a 20% lipid/heparin or a saline/heparin infusion was administered in random order for 330 minutes. A detailed characterization of androgen metabolism was performed. Elevations in FFA and triglycerides, induced by lipid/heparin infusion, elevates the levels of androstenedione, DHEA, DHEAS, testosterone, DHT, estrone and 17β-estradiol. Urinary excretion of DHEA, DHEAS, androstenediol and the sum of urinary excreted DHEA and its 16- hydroxylated downstream metabolites 16α-hydroxy-DHEA and androstenetriol were reduced. The here described mechanism of intravenous lipid and heparin infusion induced elevation of circulating androgens might contribute to the development of hyperandrogenism in women with PCOS and suggests that lowering of hyperlipidemia might be a potential therapeutic target in patients with PCOS to treat hyperandrogenemia.