Investigation of the therapeutic effect of External Pneumatic Counterpulsation on the myocardial and cerebrovascular arterial circulation

Abstract

Introduction: Arteriogenesis is the rapid proliferation of pre-existing collateral arteries and is nature´s most efficient rescue mechanisms to compensate for the loss of arterial inflow under conditions of chronic obstructive atherosclerotic disease. It differs from angiogenesis in fundamental aspects: 1) The speed of arterial growth in diameter can compensate for the deficit in blood flow of large conductance arteries, which is not the case in angiogenic sprouting. 2) Arteriogenesis may be located at non-ischemic zones and results in efficient collateral conductance arteries, whereas angiogenesis is located in the region of ischemia 3) The increase in biomechanical shear-rate is currently seen as the key mechanism to stimulate collateral growth. Taking these fundamentals into account our clinical trials in this thesis focused on following question: Is arteriogenesis a potential therapeutic substrate to enhance myocardial tissue perfusion in patients? Which parameters have to be taken into account to evaluate the collateral macro-circulation as well microcirculation? Is it possible to transfer the concept of shear-stress driven arteriogenesis into the cerebral circulation? Methods: To detect the capacity of the myocardial perfusion and collateral circulation invasive read-out parameters - pressure derived collateral flow index, CFIp- and the microcirculatory index (IMR) were applied; to assess functional relevance of coronary stenosis, fractional flow reserve was used. Further cerebrovascular blood flow at rest and under ECP-therapy was investigated with transcranial-dopplersonography. Results and Conclusion: The results of these trials may be summarized as followed: Upon pre existing coronary stenosis ECP significantly improves collateral conductance and enhances flow reserve (the CFIp improved significantly from 0.08 +/- 0.01 to 0.15 +/- 0.02; P < 0.001; FFR-Index improved from 0.68±0.03 to 0.79±0.03; p=0.001); while in the control group no change was observed. In patients with severe epicardial stenosis microcirculation can only be assessed reliably if collateral circulation is taken into account (CFIp r = 0.3, p = 0.046; FFR r = -0.44, p = c0.03). The findings of ECP treatment in healthy probands are summarized as: ECP does not enhance cerebral blood flow (59±10 vs. 58±13cm/s, n.s.) but flow velocities through-out the ECP therapy are increased compared to rest/baseline (increased shear-rate). Thus this thesis provides 3 important novel findings: 1.External counterpulsation can induce adaptive collateral- growth in patients with CAD and improve myocardial perfusion. 2. Given significant epicardial stenosis microcirculatory indices are efficient in detecting myocardial microcirculatory if collateral circulation in the region of interest is taken into account 3. ECP-treatment increases flow-velocities in the cerebral blood flow - giving rise to the assumption that ECP might induce cerebrovascular arteriogenesis.

Hintergrund: Arteriogenese ist ein positives outward-remodeling von prä- existent angelegten kollateralen Anastomosen. Dieser Prozess zählt zu den effizientesten Rescue-Mechanismen des Körpers, einen kompromittierten Blutfluss wiederherzustellen. Arteriogenese unterscheidet sich wesentlich vom Prozess der Angiogenese : 1) Die Geschwindigkeit der kollateralen Proliferation kann einen gestörten Blutfluss in kurzer Zeit wiederherstellen. 2) Arteriogenese findet zumeist in Regionen statt, wo lediglich Blutdruckgradienten vorliegen, nicht aber eine Gewebeischämie. Letztere wiederum ist der wesentliche Auslöser von Angiogenese 3) die Zunahme der intraarteriellen Scherrate ist der wesentliche arteriogene Biomechanismus. Nimmt man diese Aspekte der Arteriogenese als experimentelle Basis von kollateralem Wachstum, haben wir uns in der vorliegenden Dissertation mit folgenden Fragen beschäftigt:1.) Sind Kollateralgefäße ein klinisches Substrat, womit man therapeutisches Wachstum anregen kann? 2.) Welche Parameter eignen sich therapeutische arteriogene Effekte bzw. auch die der Mikrozirkulation zu erfassen? 3.) Kann man das Therapiekonzept der Arteriogenese auf das Gehirn übertragen? 4.) Welche Rolle könnte die Gegenpulsation bei der therapeutischen Erhöhung der Scherrate Rate spielen? Methodisch kamen folgende Techniken zum Einsatz: Kollateraler-Index (CFIp) zur Evaluation der kollateralen Konduktanz, Fraktionelle Flussreserve (FFR) zur Beurteilung der hämodynamischen Relevanz einer Stenose, der mikrozirkulatorische Index (IMR) auf mikrozirkulatorischer Ebene. Neurologisch untersuchten wir den Effekt der Gegenpulsation auf die zerebrovaskuläre Zirkulation mittels Doppler Fluß Analyse. Ergebnisse/Zusammenfassung: ECP verbessert die kollaterale Zirkulation. Dieser Effekt wurde bei gleichbleibender zugrundeliegender Stenose gemessen: Der CFIp verbesserte sich signifikant von 0.08+/-0.01 auf 0.15+/-0.02; P < 0.001. In der Kontrollgruppe hingegen keinen Veränderungen. Dazu passend verbessert sich der FFR-Index in der ECP Gruppe von 0.68±0.03 auf 0.79±0.03 (p=0.001), aber nicht in der Kontrollgruppe (p=0.4). Desweiteren fokussierten wir auf die optimale Detektion des IMR bei Patienten mit einer stabilen KHK. Hierbei zeigte sich, dass je besser die Kollateralisierung war, und je höhergradiger die Stenose, umso mehr war der IMR vom gemessenen CFIp abhängig. Die Überschätzung des IMR korrelierte dabei positiv mit dem CFIp (r=0.3, p=0.046). Im letzten Teil unserer Versuche untersuchen wir den Effekt der ECP auf die zerebrovaskuläre Zirkulation. Interessanterweise zeigte sich, dass sich die mittlere Blutfließgeschwindigkeit unter ECP aufgrund der zerebrovaskuläre Autoregulation nicht verändert. Analysiert man jedoch die Blutflussgeschwindigkeitsprofile pro Herzzyklus, so zeigte sich eine erhöhte Beschleunigung im arteriellen Einstroms bei gleichbleibender Gesamtgeschwindigkeit. Dieser Befund ist von hoher Bedeutung da durch erhöhte Scherraten zerebrovaskuläre Arteriogenese induziert werden kann.