Genetische Polymorphismen des µ-Opioidrezeptor-Gens und ihre praktische Bedeutung in der Schmerztherapie

Abstract

Es gibt in Deutschland ca. 6 Millionen Patienten, die unter chronischen Schmerzen leiden. Diese werden vornehmlich mit Opioiden behandelt. Mit diesen Medikamenten können allerdings 10 - 12 % der Patienten nur unbefriedigend analgesiert werden. Ein häufiger Grund für das Versagen der Schmerztherapie mit Opioiden sind deren Nebenwirkungen. Diese werden, wie die analgetische Wirkung, über den µ-Opioid-rezeptor vermittelt. In der vorliegenden Arbeit wurden genetische Varianten des hMOR-Gens, welche im die Transkription regulierenden Promotor liegen, analysiert und ihre Auswirkung auf opioidvermittelte Nebenwirkungen untersucht. Im Rahmen einer prospektiven klinischen Studie wurden 99 kaukasische Schmerz-therapiepatienten hinsichtlich der opioidvermittelten Nebenwirkungen Obstipation, Übelkeit und Erbrechen befragt. 29 Patienten wurden aufgrund der Schwere der von ihnen angegebenen Nebenwirkungen ausgewählt. Bei diesen Patienten wurde mittels Sanger- Sequenzierung der gesamte Promotorbe-reich des hMOR-Gens bis in die 5’-UTR auf genetische Varianten untersucht. Dabei konnten drei Varianten von den insgesamt 29 Varianten gefunden werden, die zum Zeitpunkt der Untersuchung in diesem Genabschnitt bereits bekannt waren. Es han-delt sich um -172 G>T (rs6912029), -1748 G>A (rs12205732) und -2044C>A (rs17180961). Für diese wurden PCR-RFLP-basierte Genotypisierungsverfahren entwickelt, die die Bestimmung bei einer größeren Zahl von Proben erlauben. An-schließend wurden die drei Varianten bei einer Kontrollgruppe von 206 gesunden Kaukasiern bestimmt. Der Vergleich zwischen der Patienten- und der Kontrollgruppe zeigte für die Varian-ten -172 G>T und -1748 G>A keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens. Die dritte Variante, -2044C>A, war in der Patientengruppe mit einer Al-lelfrequenz von 5,2 % häufiger als bei den Kontrollen (1,7 %) vertreten, jedoch wurde aufgrund der kleinen Patientengruppe hier mit p = 0,12 das gewünschte Signifikanz-niveau von p = 0,05 nicht erreicht. Damit deutet sich die Möglichkeit an, dass das Allel -2044A mit einer stärkeren Aus-prägung von Nebenwirkungen verbunden sein könnte. Erkenntnisse über die funktio-nelle Konsequenz dieses Basenaustauschs, die eine solche Vermutung mit einem physiologischen Fundament versehen könnten, liegen nicht vor. Allerdings kann die-se Studie nur als eine erste orientierende Untersuchung angesehen werden, da die Patientengruppe mit einer Größe von n=29 zu klein war, um zu statistisch tragfähigen Ergebnissen zu kommen.

In germany there are approximately 6 million patients who suffer from chronic pain. These patients are mainly treated with opioids. However this therapy is unsatisfactory in 10-12% of these patients. A common reason for the failure of pain therapy with opioids are their side effects. The analgesic effect is mediated by the μ-opioid receptor. In the present work, genetic variants of the hMOR gene in the transcription-regulating promoter are analyzed and their impact on opioide mediated side effects is studied. In a prospective clinical study, 99 Caucasian patients in pain therapy were interviewed in terms of the opioide mediated side effects: constipation, nausea and vomiting. 29 patients were selected due to the severity of there side effects. In these patients we investigated the entire promoter region of the hMOR gene up to the 5'-UTR, using Sanger method. We found three variant SNP’s of a total number of 29 known SNP’s in our Investigation. These were -172 G> T (rs6912029), -1748 G> A (rs12205732) and-2044C> A (rs17180961). For these we established PCR-RFLP- based genotyping to analyze a larger number of samples. Subsequently, the three variant SNP’s were determined in a control group of 206 healthy Caucasians. The comparison between the patient and the control group showed for the variants -172 G> T and -1748 G> A, no significant difference in the frequency of occurrence. The third variant, -2044 C> A, was found in 5.2% in the group of patients and only 1,7% in the control group. However, because of the small group of patients here with p = 0.12 it does not reach statistical significance threshold. This, points to the possibility that the 2044A allele may be associated with a stronger expression of side effects. Until now there is no published study to show a functional impact of the SNP -2044 C>A. However, this Study only is a first exploratory study as the group of patient (n = 29) is to small to get statistically sustainable results.