Prognostische Biomarker bei Adenokarzinomen des Ösophagus und des Magens

Abstract

Die Prognose von Patientinnen und Patienten mit AGÖ/M ist trotz moderner Therapiestrategien schlecht. Die Stratifikation der Therapie erfolgt aktuell in Abhängigkeit vom Nachweis der prognostischen Faktoren Lymphknoten- und Fernmetastasierung. In dieser Arbeit wurden wei-tere Biomarker im Hinblick auf ihr prognostisches Potential für AGÖ/M untersucht. Originalarbeit 1 konnte an einer Kohorte von 129 Magenfrühkarzinomen UICC I ohne Lymphknotenmetastasen eine Reduktion des 5-Jahresüberleben bei Vorliegen einer venösen Infiltration um 36,7% und bei Vorliegen einer Tumormorphologie eines medullären/hepatoiden Subtyps um 23,1% nachweisen. In einem Panel von 30 theoretisch möglichen immunhistoche-mischen Markern konnte keine prognostische Relevanz der untersuchten Marker für dieses Tumorstadium festgestellt werden. Nach Erweiterung der Kohorte auf 393 Patientinnen und Patienten über alle Tumorstadien er-folgte in der Originalarbeit 2 die Analyse der Prävalenz und des prognostischen Potentials des für eine Therapie mit Zolbetuximab prädiktiven Biomarkers Claudin 18.2. Die Analyse zeigte eine Prävalenz von 21,8% Claudin 18.2 moderat exprimierender und 17,1% hochexprimieren-der Tumore ohne signifikante Assoziationen zu bestimmten Subgruppen und ohne Einfluss auf das Überleben. Die erhobenen Daten zeigen keinen prognostischen Effekt von Claudin 18.2. Die positiven Daten der Phase I- und II-Studien zu Zolbetuximab sind deshalb wahrscheinlich auf den direkten zytotoxischen Effekt des Antikörpers zurückzuführen. Originalarbeit 3 untersuchte den prognostischen Effekt von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) in der beschriebenen AGÖ/M-Kohorte. Die multivariate Analyse zeigte, dass TIL mit einer HR 0,326 (KI95% 0,124 – 0,858; p=0,023) ein unabhängiger prognostischer Marker für AGÖ/Ms sind. Die Subgruppenanalyse ergab, dass dieser Effekt nur für frühe Tumorstadien (UICC I und II) nachweisbar ist und nur zutrifft, wenn PD-1 nicht auf den TIL exprimiert wird. Der prognostisch günstige Effekt von TIL im lokalisierten Tumorstadium kann somit durch die Expression von PD-1 aufgehoben werden. Den prädiktiven Wert von TIL für den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren muss prospektiv untersucht werden. Originalarbeit 4 analysiert die Rolle des Wnt-Signal-Zielproteins S100A4 auf die Prognose von AGÖ/M und die Möglichkeit einer pharmakologischen Inhibition. In unserer Kohorte zeig-te sich S100A4 negativ prognostisch (HR 1,366; 95% KI 1.010 – 1,847; p=0,043). Der stärkste Effekt für diesen Marker konnte in Niedrigrisikosituationen wie Tumorstadium UICC I/II, N0, L0 oder V0 Status nachgewiesen werden. In vitro-Analysen an Magenkarzinomzelllinien zeig-ten einen signifikanten Effekt des Proteins auf die Motilität der Zellen, die durch den Einsatz von Niclosamid inhibiert werden konnten. S100A4 ist daher einerseits ein vielversprechender Biomarker bei AGÖ/M und birgt andererseits das Potential als therapeutische Zielstruktur un-tersucht zu werden. Originalarbeit 5 untersucht die Rolle des HEG/MET-Signalweg-Regulators MACC1 als prognostischen Biomarker und Metastaseninduktor bei AGÖ/M. MACC1 ist in der untersuch-ten Kohorte ein unabhängig negativ prognostischer Maker. Besondere klinische Relevanz dürfte der Befund haben, dass Patientinnen und Patienten mit morphologischen Niedrigrisikokonstel-lationen (L0 und V0) bei Vorliegen einer MACC1-Überexpression eine deutlich schlechtere Prognose haben. Sowohl in Zelllinien als auch im Tiermodell zeigte sich, dass MACC1 einen signifikanten Einfluss auf die Motilität der Zellen und die Metastasierung ausübt, der durch Ein-satz von Selumetinib inhibiert werden konnte. Auch MACC1 stellt sich in dieser Analyse als ein prognostischer Marker dar, der als therapeutische Zielstruktur weiter untersucht werden sollte. Zusammenfassend konnten in den vorliegenden Arbeiten mehrere Biomarker für AGÖ/M iden-tifiziert werden, die vor allem in lokalisierten Tumorstadien eine hohe prognostische Relevanz zeigten und möglicherweise eine Risikostratifizierung erlauben könnten, um damit die Prognose von Hochrisikogruppen in lokalisierten Tumorstadien durch die Erweiterung der Therapie zu verbessern. Darüber hinaus könnte der Nachweis von hoher Infiltration von TIL in Kombinati-on mit niedriger PD-1-Expression die Prädiktion für die Therapie mit CPI verbessern, und die Weiterentwicklung von S100A4- und MACC1-Inhibitoren neue Zielstrukturen für die Therapie von AGÖ/M darstellen.