dc.contributor.author
Hoppe, Katharina
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:26:58Z
dc.date.available
2004-08-10T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5021
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9220
dc.description
0.
Titelblatt und Inhaltsverzeichnis
1.
Einleitung
5
1.1
Die Kardiomyopathie
6
1.2
Die dilatative Kardiomyopathie (DCM)
9
1.2.1
Epidemiologie und Ätiologie
10
1.2.2
Klinik der DCM
10
1.2.3
Entzündliche Herzmuskelerkrankungen als Ursache einer DCM
11
1.2.3.1
Klinik und Verlauf entzündlicher Herzmuskelerkrankungen
13
.2.3.2
Pathogenese
13
1.2.3.3
Diagnostik und immunhistologische Kriterien
14
1.2.3.4
Einteilung der chronisch entzündlichen Herzmuskelerkrankungen
15
1.2.3.5
Die inflammatorische Kardiomyopathie als postmyokardiale Spätform
16
1.2.4
Idiopathische dilatative Kardiomyopathie
17
1.2..5
Veränderungen der extrazellulären Matrix bei der DCM
17
1.2.5.1
Bedeutung der EZM für die linksventrikuläre Funktion
18
1.2.5.2
Aufbau und Synthese der EZM
19
1.2.5.3
Die Matrixmetalloproteinasen
21
1.2.5.3.1
Myokardiale MMPs
22
1.2.5.3.2
Endogene Inhibition der MMPs
22
1.2.5.4
Bedeutung der MMPs für das linksventrikuläre Remodeling
24
1.2.5.4.1
MMP-Expression und linksventrikuläre Funktion
24
1.2.5.4.2
Dysbalance des myokardialen MMP/TIMP Quotienten
25
1.2.5.4.3
Exogene MMP Inhibition
26
1.2.5.5
Bedeutung einer myokardialen Entzündung für das Remodeling der EZM
26
1.2.6
Pathophysiologische Grundlagen der DCM
28
1.2.6.1
Hämodynamische Veränderungen
28
1.2.6.2
Kompensationsmechanismen
29
1.2.7
Therapie der DCM
31
1.2.7.1
Allgemeinmaßnahmen
32
1.2.7.2
Symptomatische Pharmakotherapie
32
1.2.7.3
Neuere pharmakologische Therapien und weitere therapeutische Aspekte
33
1.2.7.4
Kausale Therapieansätze für die inflammatorische Kardiomyopathie
34
1.2.8
Prognose und Verlauf der DCM
34
1.3
Herleitung der Fragestellung und Formulierung der Hypothesen
35
2.
Material und Methoden
39
2.1
Studiendesign und Gruppeneinteilung
39
2.1.1
Gruppe der dilatativen Kardiomyopathie (DCM)
40
2.1.1.1
Patienten mit einer inflammatorischen DCM (infDCM)
40
2.1.1.2
Patienten mit einer idiopathischen DCM (idDCM)
40
2.1.2
Kontrollgruppe (KG)
41
2.2
Das Patientenkollektiv
41
2.2.1
Demographische und anamnestiche Daten
41
2.2.2
Technische Untersuchungen
42
2.2.2.1
EKG
42
2.2.2.2
Echokardiographie in Ruhe:
42
2.2.2.3
Radionuklidventrikulographie
43
2.2.2.4
Linksherzkatheter
43
2.2.2.5
Rechtsherzkatheter
43
2.2.2.6
Molekularbiologie
44
2.2.2.7
Histologie
44
2.2.2.8
Immunhistologie
45
2.3
Gewebepräparation und molekularbiologische Methoden
45
2.3.1
RNA-Präparation mittels TRIZOL
2.3.2
DNase Verdau
46
2.3.3
Reverse Transkription
47
2.3.4
Agarosegelelektrophorese
47
2.3.5
Optimierung der PCR-Bedingungen
48
2.3.5.1
Primeranlagerungstemperatur
48
2.3.5.2
Zyklenoptimierung
49
2.3.6
Semiquantitative RT-PCR
50
2.4
Eingesetzte Arbeitsmittel
52
2.5
Vorstudie zur Bestimmung des Stichprobenfehlers
56
2.6
Statistische Methoden
56
2.6.1
Auswertung der Daten zu den Patientenkollektiven
57
2.6.2
Auswertung der Vorstudie
58
2.6.3
Auswertung der Studie
58
3
Ergebnisse
60
3.1
Ergebnisse der Vorstudie
60
3.1.1
Das Patientenkollektiv der Vorstudie
60
3.1.2
Der Stichprobenfehler
63
3.2
Ergebnisse der Studie
66
3.2.1
Darstellung des Patientenkollektivs
66
3.2.1.1
Vergleich der Patientenkollektive von KG und DCM
66
3.2.1.2
Vergleich der Patientenkollektive idDCM und infDCM
70
3.2.2
Darstellung der PCR-Ergebnisse
73
3.2.1.1
Explorative Datenanalyse
74
3.2.1.2
Statistische Datenanalyse
77
3.2.1.2.1
Gruppenunterschiede
77
3.2.1.2.2
Korrelation
79
4
Diskussion
82
4.1
Der methodische Ansatz
82
4.2
Ergebnisse der Vorstudie
83
4.2.1
Das Patientenkollektiv
83
4.2.2
Der Sampling Error
84
4.3
Ergebnisse der Studie
84
4.3.1
Das Patientenkollektiv
84
4.3.2
Resultate der RT-PCR
86
4.4.
Bedeutung der Ergebnisse
89
5.
Zusammenfassung
90
6.
Literaturverzeichnis
91
7.
Anhang
114
7.1
Abkürzungsverzeichnis
114
7.2
Abbildungsverzeichnis
118
7.3
Tabellenverzeichnis
120
7.4
Formeln und Normwerte
123
7.5
Patientenübersicht
125
7.5.1
Demographie und Anamnese
125
7.5.2
Medikation
126
7.5.3
Hämodynamik
127
7.5.4
RNV, Echo und EKG
128
7.5.5
Immunhistologie
129
7.5.6
Histologie und Molekularbiologie
130
7.6
Publikationsliste
131
7.7
Wissenschaftliche Auszeichnungen
132
7.8
Danksagung
133
7.9
Lebenslauf
134
dc.description.abstract
Obwohl die Degradation der extrazellulären Matrix durch das proteolytische
System an Matrixmetalloproteinasen (MMP) eine entscheidende Rolle für das
myokardiale Remodeling der Herzinsuffizienz spielt, ist bis heute die
Regulation der myokardialen MMP-Expression nicht eindeutig geklärt. In der
vorliegenden Studie wurde die Relevanz der chronischen Entzündung des Myokards
für die Induktion der MMP-Expression bei Patienten mit inflammatorischer
dilatativer Kardiomyopathie (infDCM) analysiert. 15 Patienten mit dilatativer
Kardiomyopathie (EF 33+/-12%) wurden in die Studie eingeschlossen und mit
einer Kontrollgruppe (KG) von 9 Patienten mit lokoregionaler
linksventrikulärer Dysfunktion verglichen (EF 69+/-5%). Rechtsventrikuläre
Myokardbiopsien aller 24 Patienten wurden durch histologische (Dallas-
Kriterien) und immunhistologische (Infiltration an CD3 T-Lymphozyten)
Techniken hinsichtlich der myokardialen Entzündung analysiert. Bei keinem der
Patienten konnte histologisch eine aktive Myokarditis oder eine Borderline-
Myokarditis diagnostiziert werden. 7/15 Patienten (47%) wurden aufgrund des
immunhistologischen Befundes einer signifikant erhöhten Infiltration von CD3
T-Lymphozyten/High Power Field (3,40+/-2,92 versus 0,53+/-0,28) als infDCM
klassifiziert. Mittels semiquantitativer RT-PCR wurde die Menge an mRNA von
MMP-3 und seinem Inhibitor, Tissue Inhibitor of Metalloproteinases, TIMP-4,
quantifiziert. Eine signifikante Erhöhung der mRNA Menge von MMP-3
(0,907+/-0,835 vs. 0,269+/-0,165) war mit einer signifikanten Erniedrigung von
TIMP-4 (0,634+/-0,328 vs. 0,890+/-0,102) bei Patienten mit infDCM im Vergleich
zur Kontrollgruppe assoziiert (MANOVA, ANOVA, LSD-Test, p<0.05). Dabei
korrelierte der Grad der inflammatorischen Reaktion des Myokards positiv mit
der mRNA von MMP-3 (r=0.463, p=0.013) und negativ mit der m-RNA Menge an
TIMP-4 (r=-0.337, p=0.057). Es konnte jedoch kein signifikanter Unterschied
der mRNA Menge von MMP-3 und TIMP-4 bei DCM ohne signifikante Infiltration mit
T-Lymphozyten im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt werden. Die
chronische myokardiale Entzündung (infDCM) ist mit einer Erhöhung von MMP-3
ohne Gegenregulation der TIMP-4 Expression verbunden. Diese Imbalance der
MMP-3 und TIMP-4 Expression kann eine zentrale Rolle für die Progression der
linksventrikulären Funktion und somit große therapeutische Implikationen
haben.
de
dc.description.abstract
The disruption of the extracellular matrix by matrix metalloproteinases (MMPs)
plays a key role in myocardial remodeling in heart failure. However, the
mechanisms for MMP expression are still unknown. In this study we analyzed the
relevance of chronic myocardial inflammation in patients with inflammatory
dilated cardiomyopathy (infDCM) for the induction of MMP expression. 15
patients with the clinically suspected diagnosis of DCM (EF 33+/-12%) were
enrolled in this study. 9 patients with locoregional left ventricular
dysfunction (EF 69+/-5%) served as a control. Endomyocardial biopsies of the
right ventricle of all 24 patients were analyzed by histological (Dallas
criteria) and immunohistological techniques (CD3-T-lymphocyte infiltration)
for the degree of myocardial inflammation. None of the patients were
classified as active or borderline myocarditis. However, 7/15 (47%) were
classified as infDCM with significantly increased CD3-T-lymphocytes/high power
field (3,40+/-2,92 versus 0,53+/-0,28). Semi-quantitative RT-PCR was performed
for the evaluation of mRNA abundance of MMP-3 and tissue inhibitor of MMP-4
(TIMP-4). The significant upregulated MMP-3 abundance (0,907+/-0,835 vs.
0,269+/-0,165) was associated with a significant downregulation of TIMP-4
(0,634+/-0,328 vs. 0,890+/-0,102) in patients with infDCM compared to controls
(MANOVA, ANOVA, LSD-Test p<0.05). The degree of myocardial inflammation was
positive correlated with the MMP3-mRNA abundance (r=0.463, p=0.013) and
negative correlated with the TIMP4 mRNA abundance (r=-0.337, p=0.057).
However, there was no significant difference in MMP-3 and TIMP-4 mRNA
abundance in DCM patients without significant T-lymphocytic infiltrates
compared with controls. Chronic myocardial inflammation in infDCM is
associated with an increased MMP-3 mRNA abundance without a counterbalance of
TIMP-4 expression. This imbalance of MMP-3 and TIMP-4 abundance might
constitute a key factor for the progression of left ventricular function in
these patients, which might have major therapeutic implications.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Matrixmetalloproteinases
dc.subject
myocardial inflammation
dc.subject
cardiomyopathy
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Bedeutung der myokardialen Entzündung für die Induktion der MMP/TIMP-
Expression bei Patienten mit inflammatorischer Kardiomyopathie
dc.contributor.firstReferee
PD Matthias Pauschinger
dc.contributor.furtherReferee
Prof Eckart Fleck
dc.date.accepted
2004-07-13
dc.date.embargoEnd
2004-08-30
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-2004002004
dc.title.translated
Relevance of myocardial inflammation for the activation of matrix
metalloproteinase expression in patients with inflammatory cardiomyopathy
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000001323
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2004/200/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000001323
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access