Reduktion proinflammatorischer Zytokine durch eine Methylprednisolon-Therapie hirntoter Spender vor Lebertransplantation

Abstract

Einleitung: Für den klinischen Verlauf nach Transplantation wurde der Hirntod des Spenders als Antigen-unabhängiger Risikofaktor identifiziert. Durch den Hirntod werden hämodynamische, hormonelle und immunologische Veränderungen im Spender ausgelöst. Die immunologischen Veränderungen verursachen durch eine gesteigerte Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und Adhäsionsmolekülen, verbunden mit einer vermehrten Infiltration des Parenchyms durch Entzündungszellen, eine immunologische Aktivierung der Organe zur Transplantation. Daraus folgend zeigen Transplantate hirntoter Spender gegenüber Lebendspenden eine schlechtere Organfunktion, eine erhöhte Rejektionsrate und ein verkürztes Überleben. Eine Spendervorbehandlung mit Glucocorticoiden könnte den ungünstigen immunologischen Veränderungen infolge des Hirntods entgegenwirken. Ziele: In einer prospektiv randomisierten klinischen Studie wurde anhand der Serumspiegel wichtiger Zytokine der Einfluss einer Vorbehandlung hirntoter Spender mit Methylprednisolon auf die immunologischen Veränderungen und auf die klinischen Ergebnisse nach einer Lebertransplantation untersucht. Material und Methoden: Hirntote Spender aus der Region Berlin-Brandenburg wurden prospektiv randomisiert in 2 Gruppen (n=50) aufgeteilt. Eine Gruppe erhielt nach Abschluss der Hirntoddiagnostik einen initialen Bolus von 250 mg Methylprednisolon i.v. und anschließend eine kontinuierliche Methylprednisolon-Therapie mit 100 mg/h. Die andere Gruppe erhielt keine Methylprednisolon-Therapie. Direkt nach Abschluss der Hirntoddiagnostik und vor der Organentnahme wurden Blutentnahmen zur Bestimmung der Serumspiegel der Zytokine IL 2, IL-2R, IL 6, IL 8, IL 10, TNF-α, IFN-, MCP 1 und IP 10 vorgenommen. Nach Lebertransplantation wurden biochemische und klinische Parameter zur Charakterisierung des klinischen Verlaufs ausgewertet. Ergebnisse: Die Serumkonzentrationen der Zytokine IL 2, IL 6, TNF-α, MCP 1, IP 10 und IL 2R waren zur Organentnahme bei den vorbehandelten Spendern gegenüber den nicht vorbehandelten Spendern und im Vergleich zu den Konzentrationen zum Zeitpunkt der Hirntoddiagnostik signifikant verringert. Im gleichen Zeitraum stiegen die Zytokinspiegel der nicht vorbehandelten Spender weiter an. Nach Lebertransplantation zeigten die Empfänger vorbehandelter Organe eine bessere Transplantatfunktion und eine geringere Rate an akuten Rejektionen, welche zudem milder verliefen. Schlussfolgerungen: Erstmals konnte im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie anhand signifikant unterdrückter Zytokinspiegel der vorteilhafte Einfluss einer Spendervorbehandlung hirntoter Organspender mit Methylprednisolon auf die immunologischen Veränderungen infolge des Hirntods nachgewiesen werden. Transplantate vorbehandelter Spender zeigen nach Transplantation einen günstigeren klinischen Verlauf. Die Spendervorbehandlung mit Glucocorticoiden kann ein wichtiger Beitrag zur Optimierung der Organqualität zur Transplantation und zur Verbesserung des Outcome sein. Insbesondere könnte die Rate transplantabler marginaler Organe erhöht werden.

INTRODUCTION: Brain death of the deceased donor has been identified as an antigen-independent risk factor for the clinical outcome after transplantation. A variety of changes at the hormonal, hemodynamic and immunological level is caused by brain death. Immunological changes are characterized by an increased release of proinflammatory cytokines, chemokines and adhesion molecules promoting an increased infiltration of the organs by inflammatory cells with an immunological activation of the organs before transplantation. This leads in comparison to living donors to poorer organ function, increased rejection rate and shortened survival. A treatment of the brain dead donor with glucocorticoids could anatognize negative immunological changes caused by brain death. AIMS: In a prospective randomized clinical study the influence of Methylprednisolone therapy in deceased donors was investigated on the basis of serum levels of important cytokines and the clinical outcome after liver transplantation was monitored. MATERIALS AND METHODS: Brain dead donors from the region Berlin-Brandenburg were prospectively randomized in 2 groups (n=50). The first group underwent a Methylprednisolone therapy with an initial i.v. bolus of 250 mg Methylprednisolone after finished brain death diagnostic followed by a continuously application of Methylprednisolone with 100 mg/h. The second group got no Methylprednisolone treatment. Directly after finished brain death diagnostic and directly before organ harvesting blood samples were taken for measurement of serum cytokine levels of IL 2, IL-2R, IL 6, IL 8, IL 10, TNF-α, IFN-, MCP 1 und IP 10. Biochemical and clinical parameters were determined after liver transplantation to characterize the clinical outcome. RESULTS: Serum levels of the cytokines IL 2, IL 6, TNF-α, MCP 1, IP 10 and IL 2R were significantly lower in treated donors before organ harvesting in comparison to the untreated donors and significantly lower compared to the levels after finished brain death diagnostic. The cytokine levels of the untreated groups kept rising in the same time period. Recipients of pretreated organs demonstrated better transplant function as well as less and milder acute rejection after liver transplantation. CONCLUSION: For the first time ever, we could demonstrate in a prospective randomized clinical study the beneficial influence of a Methylprednisolone therapy of deceased donors on the immunological changes caused by brain death. Organs of pretreated donors showed significantly decreased cytokine levels and superior clinical outcome after liver transplantation. Pretreatment of the brain dead donor with glucocorticoids could optimize organ quality prior to transplantation and could improve clinical outcome after transplantation. Moreover, the rate of transplantable marginal organs could be increased.