Regulationsmechanismen bioaktiver Lipide bei Entwicklungs- und Regenerationsprozessen des ZNS und bei der Karzinogenese

Abstract

Die Lysophosphatidsäure (LPA) nimmt eine Schlüsselrolle als Signalmolekül und Lipid-Mediator in inter- und intrazellulären Prozessen sowohl unter physiologischen als auch pathophysiologischen Bedingungen ein und weist infolge der Bindung an spezifische LPA-Rezeptoren (LPA1-7) ein breites und komplexes Wirkungsspektrum auf, welches primär Prozesse wie die Stimulation von Proliferation, Überleben, Differenzierung und Migration umfasst. Die Modulation rezeptoraktiver LPA stellt hierbei einen sensiblen Prozess dar, welcher von verschiedensten Faktoren - im Wesentlichen von Autotaxin (ATX), den Phospholipasen A (PLA), den Lipidphosphatphosphatasen (LPPs) und den LPA- Rezeptoren (LPA-R) - beeinflusst wird. Die zugrunde liegende Arbeit widmete sich zum einen dem jüngst identifizierten LPA-modifizierenden und LPP- verwandten Molekül Plasticity-related Gene-1 (PRG-1), dem ersten Vertreter einer vertebratenspezifisch und, unter physiologischen Bedingungen, ausschließlich neuronal exprimierten Klasse integraler Membranproteine (PRGs; PRG-1-5), das unter dem Aspekt einer entwicklungsbiologisch panenzephalen Verteilung betrachtet und für welches eine potentielle Rolle in der Onkogenese des humanen Prostatakarzinoms erstmalig nahe gelegt wurde. Zum anderen wurde das maßgebende LPA-generierende Protein und Enzym ATX/LysoPLD, ein lange Zeit enigmatischer autokriner Tumorzellmotilität stimulierender Faktor, erstmals hinsichtlich seiner Genexpression und zellulären Distribution im ZNS sowohl während der Entwicklung als auch im Rahmen von Regenerationsprozessen nach einem Neurotrauma (ECL) charakterisiert. Die der LPA-Generierung bzw. -Degradierung zugrunde liegenden molekularen Mechanismen und zellulären Abläufe sind ebenso wie die LPA-Rezeptoren Ausgangspunkt intensiver Forschung, da hier potentiell neue Angriffsstellen für eine pharmakologische Intervention bei neuroimmunologischen und -degenerativen Erkrankungen sowie bei der Tumorgenese angenommen werden.

Lysophosphatidic acid (LPA) plays a key role as a signaling molecule and lipid mediator in inter- and intracellular processes, both under physiological and pathophysiological conditions and, when bound to specific LPA receptors (LPA1-7), shows a broad and complex range of effects primarily comprising processes such as stimulation of proliferation, survival, differentiation and migration. The modulation of receptor-active LPA thus represents a sensitive process influenced by numerous factors, mainly Autotaxin (ATX), the phospholipases A (PLAs), lipid phosphate phosphatases (LPPs) and LPA receptors (LPA-R). Initial work has addressed, on the one hand, the recently identified LPA-modifying LPP-related molecule Plasticity-related Gene-1 (PRG-1), the first representative of a vertebrate-specific and, under physiological conditions, exclusively neuronally expressed class of integral membrane proteins (PRGs; PRG-1-5), that has been viewed under the aspect of developmental biological panencephalic distribution and for the first time suggested to have a potential role in the oncogenesis of human prostate cancer. On the other hand, the important LPA-generating protein and enzyme ATX/LysoPLD has also been characterized, a long enigmatic autocrine tumor cell motility stimulating factor, described for the first time in regard to its gene expression and cellular distribution in the CNS during development and in regeneration processes following neurotrauma (ECL). The molecular mechanisms and cell cycles underlying LPA generation and degradation are, as with the LPA receptors, the subject of intensive research, as they are thought to represent potential new opportunities for pharmacological intervention in neuroimmunological and neurodegenerative diseases as well as in tumor genesis.