dc.contributor.author
Steininger, Anne
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:23:31Z
dc.date.available
2017-07-03T08:49:35.599Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4988
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9187
dc.description.abstract
Strukturelle Chromosomenveränderungen sind eine treibende Kraft der Evolution,
aber auch Ursache verschiedenster Erkrankungen. Sowohl bei evolutionären als
auch bei krankheitsassoziierten Chromosomenrearrangements fällt auf, dass
viele der ursächlichen Chromosomenbrüche nicht zufällig im Genom verteilt
sind. Vielmehr entstehen durch das Zusammenspiel zwischen unterschiedlicher
Chromosomenvulnerabilität und selektivem Druck regionale Präferenzen.
Evolutionär zeigen sich diese durch wiederholtes Auftreten derselben
Chromosomenbruchpunktregionen in unterschiedlichen Spezies oder durch die
Anhäufung segmentaler Duplikationen (SDs) in bestimmten Regionen. In Tumoren
bedingt diese nicht zufällige Verteilung der Chromosomenbruchpunkte das
Auftreten rekurrenter Aberrationen, welche aufgrund ihrer Häufigkeit und
Spezifität zunehmende Relevanz als Startpunkt zur Kandidatengensuche sowie als
therapeutische und diagnostische Marker haben. In der Literatur finden sich
Hinweise, dass auch die räumliche Organisation der Chromosomen im Zellkern die
Häufigkeit der Entstehung von Chromosomenveränderungen beeinflusst. Die
gegenseitige Abhängigkeit von dreidimensionaler Chromatinorganisation,
Genregulation und Genomintegrität konnte aufgrund technischer Limitationen
bislang nur eingeschränkt untersucht werden. Erst die Einführung von auf
Hochdurchsatzsequenzierung beruhenden Methoden eröffnete hier neue
Perspektiven. In der vorliegenden Arbeit wurden mit diesen neuen Methoden
generierte Daten genutzt, um am Beispiel des humanen Chromosom 7 nachzuweisen,
dass trotz zweier Inversionen im Zuge der Primatenevolution die dadurch
dislozierten chromosomalen Abschnitte ihre räumliche Nähe bewahren. Die
betroffenen Segmente zeigen dabei eine signifikante Anreicherung von SDs. Dies
könnte darauf hindeuten, dass die räumliche Nähe die Propagation von SDs
begünstigt oder SDs sogar zur Aufrechterhaltung dieser räumlichen Nähe
beitragen. SDs des Chromosom 7 sind auch an der Entstehung von
Chromosomenveränderungen beteiligt, die Ursache des Williams-Beuren-Syndroms
sind. Die Analyse der Chromatineigenschaften dieser Region weist darauf hin,
dass hier eine topologische Chromatindomäne mit spezieller
Chromatinorganisation vorliegt, an deren Grenze sich SD-Sequenzen während der
Evolution inseriert haben. Auch bei den somatischen Chromosomenaberrationen in
Tumorzellen gibt es bereits Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen
chromosomalen Veränderungen, Genregulation und der 3D-Organisation des
Zellkerns. Zusätzlich zu der Analyse eines tumorassoziierten Kandidatengens,
wird am Beispiel eines kutanen T-Zell-Lymphoms mit sehr komplexem Karyotyp
untersucht, inwieweit sich chromosomale Rearrangements im Interaktionsmuster
widerspiegeln. Mittels molekularbiologischer und bioinformatischer Analysen
konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass sich auf Basis chromosomaler
Interaktionsdaten genomweite Rearrangements und deren resultierende
Fusionsgene feinkartieren lassen.
de
dc.description.abstract
Structural chromosomal aberrations are drivers of evolution, but are also the
cause of numerous diseases. The breakpoints of these chromosomal
rearrangements are often not randomly distributed. Instead they show regional
preferences, which result from a combination of chromosomal vulnerability and
selective pressure. In terms of evolution this phenomenon is reflected by the
accumulation of segmental duplications (SDs) within distinct segments in the
course of evolution and the reuse of evolutionary breakpoint regions. In
tumors the non-random distribution of chromosomal breakpoints leads to
characteristic patterns of recurrent chromosomal rearrangements. Given their
frequency and specificity these aberrations are increasingly used as
diagnostic and therapeutic markers as well as starting points for the
identification of candidate genes that drive tumorigenesis. During recent
years it became apparent that the distribution of chromosomal aberrations is
also influenced by the 3D chromatin organisation. Yet, the analysis of the
interplay between higher order chromatin organisation, gene regulation and
genome integrity was hampered by the lack of appropriate techniques. The
advent of methods based on massive parallel sequencing has opened new
possibilities to study genome-wide chromosomal interactions with unprecedented
resolution. In this thesis, datasets generated by means of these new
techniques have been employed to study the mutual influence of evolutionary
rearrangements and higher order chromatin conformation. On the example of two
inversions of chromosome 7 that have occurred during primate evolution it
could be demonstrated that despite these evolutionary rearrangements, the
formerly adjacent segments have retained their spatial proximity within the
nucleus. The affected segments are characterized by an enrichment of SDs. This
observation suggests that spatial proximity could impact the propagation of
SDs or alternatively, that SDs have a role in establishing higher order
chromatin organisation. Rearrangements within one cluster of SDs located on
chromosome 7 are the underlying cause of a genomic disorder named Williams-
Beuren syndrome. An analysis of the chromatin organisation within this region
in comparison to adjacent regions has revealed that this interval makes up a
distinct chromatin domain and that SDs have preferentially inserted at the
borders of this domain. Meanwhile, there is also accumulating evidence that
the distribution of somatic chromosomal aberrations in tumors is associated
with higher order chromatin organisation. On the example of a cutaneous T-cell
lymphoma with a complex karyotype and additional to the analysis of a tumor-
associated candidate gene, it has been demonstrated that the presence of
chromosomal aberrations can be inferred from alterations within the
chromosomal interaction patterns. Moreover, it has been possible to use these
interaction data to fine map translocations and identify fusion genes.
en
dc.format.extent
XIV, 213 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
structural chromosomal aberrations
dc.subject
chromatin organisation
dc.subject
segmental duplication
dc.subject
Williams-Beuren syndrome
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::576 Genetik und Evolution
dc.title
Modifikationen der Chromatinkonformation als Folge und Ursache struktureller
Chromosomenveränderungen
dc.contributor.firstReferee
PD Dr. Reinhard Ullmann
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Rupert Mutzel
dc.date.accepted
2016-07-15
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000104980-4
dc.title.translated
Chromatin conformation modifications as consequence and cause of structural
chromosomal aberrations
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000104980
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000021740
dcterms.accessRights.dnb
free
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open access