Einfluss des Matrixmetalloproteinaseinhibitors RO-28-2653 auf den Zellzyklus der Pankreaskarzinomzelllinien Bx-PC-3, MIAPaCa-2 und DSL-6A-C1: eine In-vitro-Untersuchung

Abstract

Das Pankreaskarzinom stellt aufgrund seiner Häufigkeit und seiner Aggressivität eine Tumorentität mit einer großen klinischen Relevanz und einer bedrückend schlechten Prognose dar, ohne dass bislang erfolgversprechende Therapien zur Verfügung stehen würden. Das komplexe System der körpereigenen Proteasen stellt im Bemühen um neue Ansatzpunkte für Chemotherapeutika einen wichtigen Forschungsfokus dar. Schon früh war offensichtlich, dass Matrixmetalloproteinasen, eine Untergruppe jener Proteinasen, bei der Genese, der Infiltration und bei der Metastasierung von malignen Erkrankungen bedeutsam sind. Mittlerweile weiß man um ihre komplexe Interaktion mit Wachstumshormonen und ihren Rezeptoren, mit inflammatorischen Mediatoren und den Zellen des Immunsystems. Erste noch unspezifische artifizielle Matrixmetalloproteinaseninhibitoren zeigten mit ihrer Wirkung über das breite Spektrum der Matrixmetalloproteinasen in vorklinischen Untersuchungen bei unterschiedlichen Tumorentitäten eine deutliche Verringerung der Tumorgröße und eine signifikante Erniedrigung der Metastasierungsraten. In nachfolgenden klinische Studien schnitten die MMPIs der ersten und zweiten Generation im Vergleich mit etablierten therapeutischen Ansätzen im Bezug auf das Überleben jedoch schlechter ab und zeigten zudem limitierende Nebenwirkungen. Mit dem RO 28-2653 steht nun ein neuer hochselektiver Matrixmetalloproteinaseinhibitor für MMP-2 und MMP-9, die in besonders hohen Konzentrationen in Tumoren nachgewiesen werden konnten, zur Verfügung. Seine Wirkung auf das Wachstum und die Metastasierung wurde bereits für einzelne Tumorentitäten beschrieben. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals eine signifikante Apoptoseinduktion durch RO 28-2653 für zwei humane Pankreaskarzinomzelllinien (Bx-PC-3 und MIAPaCa-2) und eine Rattenpankreaskarzinomzelllinie (DSL-6A-C1) nachgewiesen werden. Verschiedene Reaktionswege im Rahmen der hochkomplexen Interaktionskaskade aus proapoptotischen und antiapoptotischen Faktoren, durch die der RO 28-2653-vermittelte Zelltod potentiell induziert wird, können bereits detaillierter diskutiert werden. Insbesondere als Bestandteil von zukünftigen multimodalen Therapiekonzepten für aggressive Krebsarten wie das Pankreaskarzinom könnte der gezielte Einsatz des RO 28-2653 eine Bedeutung erhalten.

Facing the facts of high incidence and aggressiveness pancreatic cancer is a malignant disease of enormous clinical relevance with poor prognosis und without promising available therapie options. The complex system of proteases in human tissue is an important focus of research to find possible new targets for chemotherapeutics. Earlier studies have shown, that matrix metalloproteinase as a subpopulation of these endogenous proteases have relevant influance on carcinogenesis and metastatic spread. Now we know more about their complex interaction with growth hormons, growth receptors, inflammatoric mediators and cell of immune system. The first generation of artificial matrix metalloproteinase inhibitors showed a significant shrinkage of tumor mass and lowered the incidence of metastases in preclinical trials with different malignancies. In following clinical trials the first- and second-generation MMPI failed in comparison to established therapies. They decreased survival and revealed limiting adverse effects. With RO 28-2653 there is now a highly selective matrix metalloproteinase inhibitor available for MMP-2 and MMP-9, which are significantly overexpressed in various tumors. In this study a significant induction of apoptosis in two human pancreatic cancer cell lines (Bx-PC-3 and MIAPaCa-2) and in one rat pancreatic cancer cell line (DSL-6A-C1) was shown for the first time. Different possible ways of RO 28-2653 interaction in the highly complex cascade of proapoptotic and antiapoptotic factors can already be discussed in detail. Forward-looking RO 28-2653 could play a helpful and hopeful role especially in combined therapies with other agents for highly aggressive malignancies