Release adjustment of drug combinations with different drug solubility

Abstract

Formulation issues of drug combination in one dosage form could be due to different solubility of drug which will give different release profile. The objective of present study is therefore to adjust the release of two drugs of different solubility in drug for controlled release drug delivery as matrix tablet and multilayer pellet system. As tablet system, employing direct compression method, irrespective to type of polymers, release of propranolol HCl was much faster than carbamazepine due to solubility differences. The modified method of simple mixing of EC with HPMC, followed by direct compression method, resulted in slower release of propranolol HCl. This retardation was attributed to increase in total polymer loading after the presence of EC. In order to provide an additional diffusion barrier, propranolol HCl powder was granulated to form drug granules with reduced drug release prior compression with carbamazepine and other excipients as matrix tablet. The increase in particle size of granules resulted in a decrease in both propranolol HCl and carbamazepine release. To provide more homogeneous coating of propranolol HCl particle, granulation process was performed in fluid bed granulator. This method of granulation resulted in better retardation of propranolol release either as granule or after compression into matrix tablets. Release adjustment from matrix tablet system can be conducted by controlling the erosion rate of the matrix which enables to provide faster release. Blending of HPMC matrices with lower molecular weight HPMC increased erosion rate hence faster drug release. Retardation of propranolol HCl performed by layering propranolol HCl onto non-pareils followed by coating with ethylcellulose prior to compression together with carbamazepine powder into HPMC tablets resulted in an almost similar release of propranolol HCl and carbamazepine (f2 factor = 68.29). The adjustment on permeability of the film coating (including coating level and HPC content as pore former of propranolol HCl pellets), changed the release profile of propranolol HCl without remarkable effect of the carbamazepine release. In contrast, by adjusting erosion rate using different HPMC blends as matrix and different particle size of carbamazepine, not only the release of carbamazepine which was affected but also propranolol HCl which associated with more pellets released from the matrix. The release profile of drugs with different solubility could not be adjusted by using conventional polymeric coating system (as drug blend with a single layer coating). Therefore, drug with high solubility (D1) was coated by less permeable coating (C1) consecutively layered with low soluble drug (D2) and coated with more permeable coating (C2). The permeability of first and second coating were adjusted with the HPC content and coating level. Applicability maps to improve flexibility in the formulation and to achieve variety of possible release (expressed as t80%) for drug 1 and drug 2 were prepared. Formulation to provide pellets with faster release of propranolol HCl, faster release of carbamazepine or both of drug are released in the same time had been developed from the applicability map for particular t80 values. The effect of HPC as porogen on drug release from EC coated single layer pellets and more complex systems (multilayer pellets) with regard to drug combination was also studied. Plotting the drug release (expressed as t80%) of the individual formulations vs. the corresponding HPC content of the film coatings revealed a sigmoidal pattern which reasonably well represented by a cumulative normal distribution. The distribution function of the model is valid for the entire profile in the release phase for the mean values are the same (22.5 % w/w). Plotted drug release vs. HPC content for different coating levels revealed the same sigmoidal relationship (identical mean and SD). Hence, drug release of different coating level using different HPC content can be predicted, connecting both relationships. The quantitative basis of the findings from single layer system can be applied to multilayer pellet system either for first drug (high solubility) or second drug layer (low solubility) indicating the feasibility to extend the mathematical model to more complex systems or to drugs of different physico-chemical properties.

Formulierungsprobleme bei Kombinationen von Wirkstoffen in einer Arzneiform können verursacht sein durch unterschiedliche Löslichkeit der Arzneistoffe und dadurch bedingte Unterschiede in den Freisetzungsprofilen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, die Freisetzung von zwei Wirkstoffen zu modifizieren, welche als Kombination in einer Retardmatrixtablette oder in einem Multilayer pellet system vorliegen. Bei der Verwendung der Direkttablettierungsmethode war, unabhängig vom verwendeten Polymertyp, die Freisetzung von Propranolol HCl deutlich schneller als die von Carbamazepin aufgrund ihrer Löslichkeitsunterschiede. Die veränderte Methode, bei der EC und HPMC gemischt wurden, gefolgt von Direktverpressung, führte zu einer langsameren Freisetzung von Propranolol HCl. Diese Retardierung kann dem erhöhten Gesamtpolymergehalt nach dem Zusatz von EC zugeschrieben werden. Um eine zusätzliche Diffusionsbarriere zu erhalten wurde das Propranolol HCl–Pulver granuliert um Granulatkörner mit reduzierter Wirkstofffreisetzung herzustellen. Diese wurden dann mit Carbamazepin und anderen Hilfsstoffen zu Matrixtabletten verpresst. Eine Erhöhung der Partikelgröße der Granulate führte zu einer langsameren Freisetzung sowohl für Propranolol HCl, als auch für Carbamazepin. Um eine homogenere Beschichtung der Propranolol HCl-Partikel zu erzielen, wurde der Granulierprozess im Wirbelschichtgranulierer durchgeführt. Diese Granuliermethode führte zu einer besseren Retardierung der Propranololfreisetzung, sowohl als Granulat, als auch nach dem Verpressen zu Matrixtabletten. Die Freisetzung aus dem Matrixtablettensystem kann angepasst werden durch eine Kontrolle der Erosionsrate der Matrix, welche zu einer schnelleren Freisetzung führt. Beimischung von HPMC mit niedrigem Molekulargewicht zu den HPMC-Matrices erhöhte die Erosionsrate und beschleunigte somit die Wirkstofffreisetzung. Die Ratardierung von Propranolol HCl durch das Auftragen von Propranolol HCl auf Non-Pareils und anschließendem Überziehen mit EC, gefolgt von Verpressung zusammen mit Carbamazepinpulver und HPMC ergab eine ähnliche Freisetzung für Propranolol HCl und Carbamazepin (f2-Faktor = 68.29). Die Anpassung der Permeabilität der Filmüberzüge (inklusive des Überzugslevels und des HPC-Gehaltes als Porenbildner der Propranolol HCl-Pellets), veränderte das Freisetzungsprofil von Propranolol HCl ohne merklichen Effekt auf die Carbamezepinfreisetzung. Im Gegensatz dazu, beeinflusste die Anpassung der Erosionsrate durch die Verwendung unterschiedlicher HPMC-Matrixmischungen und verschiedener Partikelgrößen von Carbamazepin nicht nur die Freisetzung von Carbamazepin, sondern auch diejenige von Propanolol HCl, was einer verstärkten Freisetzung von Pellets aus der Matrix zugeordnet wurde. Das Freisetzungsprofil verschiedener Wirkstoffe mit unterschiedlicher Löslichkeit kann unter Verwendung konventioneller Polymerüberzugssysteme (als Wirkstoffmischung mit einem Einschichtüberzug) nicht angepasst werden. Dazu wurden die mit leicht löslichem Wirkstoff (D1) beschichteten Pellets mit einem schwerpermeablen Film (C1) überzogen, gefolgt von einer Schicht mit schwer löslichem Wirkstoff (D2) und einem leicht permeablen Überzug (C2). Die Permeabilität der Filme wurde über den HPC-Gehalt und die Filmdicke angepasst. Graphische Darstellungen der Anwendbarkeit wurden erstellt zur Verbesserung der Flexibilität in der Formulierung und um eine Vielfalt an möglichen Freisetzungen (ausgedrückt als t80% -Wert) für Wirkstoff 1 und Wirkstoff 2 zu erhalten. Formulierungen, die eine schnellere Freisetzung von Propranolol HCl oder eine schnellere Freisetzung von Carbamazepin aufweisen oder beide Wirkstoffe gleichzeitig freisetzen, konnten anhand des Anwendbarkeitsdiagramm für spezifische t80 -Werte entwickelt werden. Der Effekt von HPC als Porenbildner auf die Wirkstofffreisetzung aus Einzelwirkstoffpellets mit Ethylcelluloseüberzug und komplexere Systeme (mehrschichtige Pellets) mit Hinblick auf Wirkstoffkombinationen wurden untersucht. Das Auftragen der Wirkstofffreisetzung (ausgedrückt als t80% -Wert) der einzelnen Formulierungen gegen den jeweiligen HPC-Gehalt des Filmüberzugs zeigte eine sigmoidale Abhängigkeit, die mit angemessener Genauigkeit durch eine kumulative Normalverteilung ausgedrückt werden kann. Die Verteilungsfunktion des Models ist für das gesamte Profil in der Freisetzungsphase gültig, da die Mittelwerte gleich sind (22,5 % w/w). Die Auftragung der Wirkstofffreisetzung gegen den HPC-Gehalt für verschiedene Überzugslevels zeigte die gleiche sigmoidale Abhängigkeit (gleicher Mittelwert und SD). Somit kann, durch die Verbindung der beiden Abhängigkeiten, die Wirkstofffreisetzung für verschiedene Überzugslevels und HPC-Gehalte vorhergesagt werden. Die quantitativen Ergebnisse für die Einzelwirkstoffpellets lassen sich auf Mehrschichtpellets anwenden, sowohl auf den Wirkstoff in der ersten Schicht (hohe Löslichkeit), als auch auf den Wirkstoff in der zweiten Schicht (tiefe Löslichkeit). Dies zeigt die Machbarkeit einer Ausdehnung des mathematischen Modells auf komplexere Systeme oder auf Wirkstoffe mit unterschiedlichen phsikalisch- chemischen Eigenschaft.