Resting-state functional brain network correlates of relapse risk in alcohol dependence

Abstract

Alcohol dependence is a pervasive global health concern, marked by a recurring cycle of craving, intoxication, and withdrawal, that frequently culminates in repeated relapses. Despite advances in addiction research and therapeutic programs, relapse rates remain high with up to 80% within 12 months after treatment. This ongoing challenge underscores the necessity for a deeper understanding of neurobiological factors linked to alcohol relapse risk. The present thesis aims to address this problem by exploring the functional brain network correlates of relapse risk in alcohol dependence using a multiscale network approach. Resting-state functional magnetic resonance imaging (rsfMRI) data from alcohol-dependent patients who recently underwent detoxification were analyzed using graph theory. In particular, we compared the functional brain network architecture between prospective relapsers, abstainers, and controls, focusing on the network organization of the whole brain (macroscale), the composition of functional subnetworks (mesoscale), and characteristics of individual brain regions (microscale). Relapse was assessed based on a 12-months follow-up period. At the macroscale, relapsers exhibited higher network segregation and lower network integration compared to controls, potentially reflecting impairments in cognitive flexibility that contribute to rigid behavioral and mental patterns such as compulsive alcohol use and craving. At the mesoscale, relapsers demonstrated a more fragmented and variable modular structure compared to abstainers and controls, suggesting a reconfiguration towards a more randomized network organization. Moreover, brain regions related to cognitive and emotion regulation exhibited an aberrant embedding within the modular structure. At the microscale, relapsers displayed lower centrality in several cortical and subcortical brain regions compared to controls. Notably, the putamen, a part of the dorsal striatum linked with the transition from voluntary to compulsive substance use, emerged as a crucial substrate for relapse risk. Correlational analyses revealed significant associations of altered network metrics with craving and alcohol intake. Survival analyses further confirmed that network features at each scale were significant predictors of relapse during the 12-months follow-up period, with higher modular variability at mesoscale emerging as the most impactful factor in multivariate models. The present study provides a multiscale view on resting-state functional brain network alterations associated with relapse risk in alcohol dependence. Network disruptions at mesoscale as key indicators of relapse risk could inform the development of novel targeted interventions aimed at restoring functional network integrity to promote long-term abstinence. Future research should validate our findings in larger samples, explore longitudinal brain network changes, and investigate the potential for individualized relapse prediction.

Alkoholabhängigkeit ist ein weitverbreitetes globales Gesundheitsproblem, gekennzeichnet durch einen Kreislauf von Verlangen (Craving), Intoxikation und Entzug, der oft in Rückfällen mündet. Trotz Fortschritten in der Suchtforschung bleiben die Rückfallraten hoch, mit bis zu 80% innerhalb von 12 Monaten. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit eines tieferen Verständnisses der neurobiologischen Faktoren, die mit dem Rückfallrisiko verbunden sind. Hierzu werden im Rahmen dieser Dissertation Zusammenhänge zwischen Veränderungen funktioneller Hirnnetzwerke und dem Rückfallrisiko bei Alkoholabhängigkeit anhand einer Mehrebenen-Netzwerkanalyse untersucht. Mittels Methoden der Graphentheorie werden Daten der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) während des Ruhezustands von rückfälligen und abstinenten Patienten sowie Kontrollpersonen analysiert. Dabei werden die Netzwerkorganisation des gesamten Gehirns (Makroebene), die Zusammensetzung funktioneller Subnetzwerke (Mesoebene) und die Eigenschaften einzelner Hirnregionen (Mikroebene) berücksichtigt. Rückfälligkeit wurde über einen Zeitraum von 12 Monaten erfasst. Auf der Makroebene zeigten rückfällige Patienten eine erhöhte Segregation und verringerte Integration der Hirnnetzwerke, was auf eingeschränkte kognitive Flexibilität hindeutet, die zu starren mentalen und Verhaltensmustern wie Craving und zwanghaftem Alkoholkonsum führen kann. Auf der Mesoebene wiesen Rückfallpatienten eine fragmentierte und variablere modulare Struktur auf, was auf eine stärker randomisierte Netzwerkarchitektur hindeutet. Hirnregionen, die mit kognitiver und emotionaler Regulation in Verbindung stehen, zeigten zudem eine abnorme Einbettung in die modulare Struktur. Auf der Mikroebene zeigten rückfällige Patienten eine verringerte Konnektivität in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Regionen, insbesondere im Putamen, einem Areal, das mit der Entwicklung von zwanghaftem Substanzkonsum verbunden ist. Korrelationsanalysen zeigten signifikante Zusammenhänge zwischen veränderten Netzwerkeigenschaften, Craving und Alkoholkonsum. Überlebenszeitanalysen bestätigten zudem, dass Netzwerkeigenschaften jeder Ebene signifikante Prädiktoren für einen Rückfall während des 12-monatigen Follow-Up Zeitraumes darstellen, wobei sich eine erhöhte modulare Variabilität auf der Mesoebene als einflussreichster Faktor herausstellte. Diese Studie bietet eine Mehrebenen-Perspektive auf Veränderungen der funktionellen Hirnnetzwerke bei rückfälligen alkoholabhängigen Patienten. Die identifizierten Veränderungen auf der Mesoebene als Schlüsselfaktoren für das Rückfallrisiko könnten zur Entwicklung neuer Interventionen beitragen, um die funktionelle Netzwerkintegrität wiederherzustellen und eine langfristige Abstinenz zu fördern. Zukünftige Forschung sollte diese Ergebnisse an größeren Stichproben validieren, longitudinale Hirnnetzwerkveränderungen untersuchen und das Potenzial für individuelle Rückfallvorhersagen erforschen.