Beyond Energy Supply: The Role of Macronutrient Composition for Glucose Metabolism in Prevention, Treatment and Remission of Type 2 Diabetes

Abstract

The rising prevalence of type 2 diabetes (T2D), driven by obesity and suboptimal diet, is placing a high burden on global healthcare systems, highlighting the need for effective dietary interventions. Carbohydrates were shown to suppress whereas fat and protein were shown to induce glucagon secretion, but nutritional regulation of glucagon levels to improve human metabolic health needs further research. Three clinical studies were included in this thesis. In the first study, 92 healthy lean par-ticipants consumed two 6-week diets: first, a low-fat, high-carbohydrate diet (LFD) followed by an isocaloric high-fat, low-carbohydrate diet (HFD). Twenty-four participants continued with a high-protein diet (HPD) for another 6 weeks. Detailed phenotyping was performed after 6 weeks of the LFD and HPD and after 1 and 6 weeks of the HFD. In the second study, 10 participants with T2D and 10 without underwent seven high-protein meal challenges with varying protein drinks in random order combined with a standardized breakfast. Six protein drinks were mixtures of whey and casein (casein:whey – 100:0, 80:20, 65:35, 40:60, 10:90, 0:100) and one was pea protein. In the third study, 47 participants with obesity and T2D duration of ≤4 years or ≥8 years consumed a very low-calorie diet (600-800 kcal/day) for 3 months. Individuals were randomly assigned to consume one of two formula diets with slightly different macronutrient profiles. Before and after the intervention, clinical investigations were performed. In the first study, fasting glucagon and the glucagon-to-insulin ratio significantly dropped with the LFD but progressively increased after 1 and 6 weeks of HFD and even further in response to 6 weeks of HPD. Blood glucose levels, hepatic fat content, and total fasting plasma amino acid concentration did not change. In the second study, individuals with no T2D showed significant differences in postprandial glucagon, but not glucose, insulin, and C-peptide depending on protein composition. Postprandial glucagon was more pronounced in response to the casein:whey ratios 80:20 and 10:90 compared to pure casein or pea protein. In participants with T2D no differences were found. The third study showed that in 72% of participants T2D remission was possible through nutritional intervention upon extensive weight loss, especially in individuals with low fasting plasma glucose levels, high C-peptide, and a recent diabetes diagnosis. 50% of the patients with long T2D duration still achieved T2D remission. The remission rates differed between the two formula diets and were greater with high fiber and protein and less fat and carbohydrate content. In conclusion, adjustments to dietary macronutrient profiles and protein sources with or without caloric restriction significantly impact glucose metabolism and metabolic health. Further research on long-term nutritional strategies is essential to complement pharmacological approaches in the prevention, treatment, and remission of T2D.

Die steigende Prävalenz von Typ-2-Diabetes (T2D) in Zusammenhang mit Fettleibigkeit und suboptimaler Ernährung, stellt eine große Belastung für die globalen Gesundheitssysteme dar und verdeutlicht den Bedarf an wirksamen Ernährungsmaßnahmen. Kohlenhydrate unterdrücken die Glukagonsekretion, während Fett und Protein sie anregen. Die ernährungsbedingte Regulierung des Glukagonspiegels beim Menschen bedarf jedoch weiterer Forschung. Drei klinische Studien wurden in diese Arbeit einbezogen. In der ersten Studie nahmen 92 gesunde, schlanke Teilnehmer an zwei 6-wöchigen Diäten teil: zunächst an einer fettarmen, kohlenhydratreichen Diät (LFD), gefolgt von einer isokalorischen fettreichen, kohlenhydratarmen Diät (HFD). Vierundzwanzig Teilnehmer folgten für weitere 6 Wochen einer proteinreichen Diät (HPD). In der zweiten Studie nahmen je 10 Teilnehmer mit und ohne T2D sieben standardisierte Mahlzeiten in Kombination mit unterschiedlichen Proteingetränken in zufälliger Reihenfolge zu sich. Sechs Proteingetränke waren Mischungen aus Molke und Casein (Casein:Molke - 100:0, 80:20, 65:35, 40:60, 10:90, 0:100) und eines war Erbsenprotein. In der dritten Studie folgten 47 Teilnehmer mit Adipositas und einer kurzen oder langen T2D-Dauer drei Monate einer sehr kalorienarmen Diät (600-800 kcal/Tag). Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Formula-Diäten mit leicht unterschiedlicher Makronährstoffzusammensetzung zugeteilt. Vor und nach der Intervention wurde eine detaillierte Phänotypisierung durchgeführt. In der ersten Studie sanken Nüchtern-Glukagon und das Glukagon-zu-Insulin-Verhältnis nach der LFD signifikant ab, stiegen jedoch nach 1 und 6 Wochen HFD progressiv an und mit der HPD noch weiter. Der Blutglukosespiegel, Leberfettgehalt und die nüchterne Gesamtaminosäurekonzentration veränderten sich nicht. In der zweiten Studie zeigten sich bei Personen ohne T2D signifikante postprandiale Unterschiede bei Glukagon, nicht aber Glukose, Insulin und C-Peptid. Das postprandiale Glukagon war höher bei den Casein:Molke-Verhältnissen 80:20 und 10:90 im Vergleich zu reinem Casein oder Erbsenprotein. Bei Teilnehmern mit T2D gab es keine Unterschiede. In der dritten Studie erreichten 72 % der Teilnehmer eine T2D-Remission durch eine Ernährungsintervention mit starker Gewichtsabnahme, insbesondere Personen mit niedriger Nüchternglukose, hohem C-Peptid und kürzerer Diabetesdauer. Bei langer T2D-Dauer erreichten 50 % eine Remission. Die Remissionsraten unterschieden sich zwischen den beiden Formula-Diäten und waren höher bei hohem Ballaststoff- und Proteingehalt und geringerem Fett- und Kohlenhydratgehalt. Schlussfolgernd können Anpassungen des Makronährstoffprofils und der Proteinquellen mit oder ohne Kalorienrestriktion den Glukosestoffwechsel erheblich beeinflussen. Weitere Forschungsarbeiten zu langfristigen Ernährungsstrategien sind unerlässlich, um pharmakologische Ansätze zur Prävention, Behandlung und Remission von T2D zu ergänzen.