dc.contributor.author
Hemmati, Philipp
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:18:05Z
dc.date.available
2010-11-30T11:22:18.427Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4879
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9078
dc.description.abstract
Entgegen dem initial postulierten Paradigma einer strikten p53-Abhängigkeit
p14ARF-vermittelter Signale, belegen unsere Daten die Existenz eines p53/Bax-
unabhängigen mitochondrialen Apoptosesignalweges. Dieser wird durch die
BH3-only Protein-vermittelte Aktivierung des pro-apoptotischen Bcl-2 Homologs
Bak exekutiert. Darüber hinaus kommt es zur Herunterregulation der Apoptose-
hemmenden Bcl-2 Proteine Mcl-1 und Bcl-xL, wodurch der Apoptose-induzierende
Effekt nach Expression von p14ARF weiter verstärkt wird. Demgegenüber wird die
Aktivierung des mitochondrialen Apoptosesignalweges in p53-profizienten Zellen
präferenziell durch die p53-vermittelte Aktivierung des BH3-only Proteins Puma
und dessen Effektor Bax ausgeführt. Der Verlust von Bax kann jedoch durch das
pro-apoptotisches Bak nahezu vollständig kompensiert werden. Die
differenzielle Aktivierung von Bax und/oder Bak im Rahmen der p14ARF-
induzierten Apoptose unterstreicht die zentrale Rolle der BH3-only Proteine
bei der Vermittlung und Integration von Apoptosesignalen. Im Vergleich zur
Apoptoseregulation ist die Induktion eines Arrestes in der G1-Phase des
Zellzyklus nach Expression von p14ARF strikt an einen funktionstüchtigen
p53-Signalweg gekoppelt. Hierbei spielt vor allem die transkriptionelle und
funktionelle Aktivierung des CDK-Inhibitors p21 eine zentrale Rolle. Nach
Verlust, z.B. Deletion, von p53 und/oder p21 arretieren p14ARF-exprimierende
Zellen hingegen in der G2-Phase des Zellzyklus. Dies wird durch Aktivierung
des DNA-Schädigungssignalweges, vermittelt via Herunterregulation der
CDK1-Kinase, erreicht. Im Gegenzug resultiert ein Verlust der
G2-Restriktionspunktkontrolle, z.B. durch Inaktivierung des CDK-Inhibitors p21
oder nach Deletion des G2/M-Regulators 14-3-3sigma, in einer Sensibilisierung
gegenüber p14ARF-induzierter Apoptose. Diese Abläufe könnten einen fail-safe
Mechanismus darstellen, welcher es genomisch instabilen Zellen erlaubt,
Zelltodprogramme auch nach Verlust von p53 und/oder p21 zu aktivieren. Diese
Befunde sind sehr bedeutsam, da der p14ARF Tumorsuppressor eine zentrale Rolle
bei der Vermittlung von Zellzyklusarrest, Apoptose und Seneszenz spielt. Weit
mehr als die Hälfe aller Tumore weisen eine direkte oder indirekte
Inaktivierung des p14ARF-Signalweges auf. Umfangreiche experimentelle Daten
belegen eindrucksvoll, dass diese Veränderungen nicht nur für die Entstehung
und Progression einer Reihe von Tumorerkrankungen bedeutsam sind, sondern auch
prognostischen Stellenwert haben. Die detaillierte Analyse und funktionelle
Dissektion der beteiligten Apoptose- und Zellzyklus-regulierenden Signalwege
ist daher nicht nur von rein zellbiologischem Interesse, sondern hat auch eine
hohe klinische Relevanz.
de
dc.description.abstract
The p14ARF tumor suppressor pathway plays a central role in the regulation of
cell cycle arrest, apoptosis and senescence following oncogene activation.
More than 50% of all human tumors display a functional inactivation of the
p14ARF tumorsuppressor signaling pathway. Numerous studies underscore that
this is highly relevant for the formation and progression of human
malignancies. Furthermore, the analysis of the alterations have a strong
prognostsic impact in a number of tumor entities including acute leukemias,
lymphomas a number of solid tumors. Therefore, the functional dissection of
the p14ARF tumorsuppressor pathway is not only of cell biological interest,
but has important clinical implications. In contrast to the initially proposed
paradigm of a strict p53-dependence, we delineated that the p14ARF tumor
suppressor is capable of triggering p53-independent cell cycle arrest and
apoptosis signals in human tumor cells. Latter is mediated by the activation
of the pro-apoptotic Bcl-2 Homolog Bak and down-regulation of its anti-
apoptotic counterpart Mcl-1. In contrast, apoptosis induction by p14ARF in
p53-proficient cells is mediated by the pro-apoptotic BH3-only protein
Puma/bbc3, which, in turn, triggers activation of either Bax. In
p53-proficient cells, the loss of Bax can be readily compensated by its
Homolog Bak. This differential regulation of Bax and/or Bak during p14ARF-
induced apoptosis underscores the central role of BH3-only proteins in
integrating and propagating cell death signals. In contrast to apoptosis
regulation, induction of an arrest in G1-phase of the cell cycle upon
expression of p14ARF strictly depends on the p53 tumor suppressor protein and
its target p21 in human tumor cells. Nonetheless, loss or p53 and/p21 skews
cell cycle arrest upon expression of p14ARF towards the induction of a
G2-arrest, which is mediated by the distal DNA-damage signaling pathway.
Specifically, expression of p14ARF triggers the down-regulation and functional
inactivation of CDK1 (p34cdc2). In turn, loss of G2-restriction point control
following inactivation of p21 or 14-3-3sigma proteins, greatly sensitizes
towards apoptosis induction upon expression of the p14ARF tumor suppressor.
This might represent a fail-safe mechanism, which allows tumor cells that have
p53 and/or p21 activity to arrest or undergo apoptotic cell death.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
tumor suppressor
dc.subject
tumor cell biology
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Tumorbiologische Relevanz und Regulation des p14ARF Tumorsuppressorsignalweges
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. Wolf-Karsten Hofmann, Mannheim
dc.contributor.furtherReferee
Prof. med. Hubert Serve, Frankfurt am Main
dc.date.accepted
2010-11-22
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000020111-6
dc.title.translated
Tumorbiological relevance and regulation of the p14ARF tumor suppressor
pathway in human cancer
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000020111
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000008637
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access