In situ gelling nasal inserts for prolonged drug delivery

Abstract

The aim of this work was to develop and characterize in situ gelling nasal inserts: a new, bioadhesive, solid dosage form for the prolonged systemic drug delivery via the nose. The inserts imbibe nasal fluid from the mucosa and form a gel in the nasal cavity to avoid foreign body sensation. This gel adheres to the nasal mucosa due to its bioadhesive properties. Also, it acts as release controlling matrix for sustained drug delivery. The sponge-like structure of the nasal inserts, which forms by lyophilization of aqueous solutions of drug and polymer, ensures rapid hydration at the nasal mucosa. Initial studies showed that only amorphous polymers form the sponge-structure during freeze- drying. The polymer dictates insert properties such as water uptake, bioadhesion, mechanical properties, and drug release. Four further methods to control the drug release were examined: variation of polymer content, addition of freely water-soluble additives, variation of polymer molecular weight, and use of polymer blends. The latter allowed a broad control of drug release without major effects on other insert properties. Additionally to low molecular weight model drugs, it was possible to incorporate the water- insoluble drug estradiol as well as Influenza vaccine into in situ gelling nasal inserts. In both cases, successful in vivo studies were demonstrated with constant serum levels for estradiol and prolonged immune response for vaccine. In conclusion, in situ gelling nasal inserts are a promising alternative to current nasal drug delivery systems. They can incorporate and deliver a wide variety of drugs and can be adapted to different therapeutic requirements such as immediate or prolonged drug delivery.

Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung und Charakterisierung in situ gelierender nasaler Inserte: einer neuen, bioadhäsiven, festen Arzneiform zur verzögerten systemischen Arzneistoffgabe über die Nase. Die Inserte nehmen nach der Applikation schnell Flüssigkeit auf und bilden ein Gel, das bioadhäsiv an der Mukosa klebt und ein Fremdkörpergefühl vermeidet. Das Gel wirkt als freisetzungskontrollierende Matrix zur verzögerten Arzneistoffabgabe. Die poröse Struktur der Inserte, die durch Gefriertrocknung wässriger Arzneistoff- und Polymerlösungen gebildet wird, erlaubt eine schnelle Hydratisierung. Die Schwammstruktur wird nur von amorphen Polymeren gebildet. Das Polymer bestimmt die Inserteigenschaften, z.B. Wasseraufnahme, Bioadhäsion, mechanische Eigenschaften und Arzneistoffabgabe. Vier weitere Methoden zur Kontrolle der Arzneistoffabgabe wurden untersucht: Variation des Polymergehalts und des Polymermolekulargewichts, Zusatz wasserlöslicher Hilfsstoffe, sowie Einsatz von Polymergemischen. Letztere ermöglichen eine breite Kontrolle der Abgaberate ohne negativen Einfluss auf andere Eigenschaften. In situ gelierende nasale Inserte konnten neben niedermolekularen Modellarzneistoffen auch mit wasserunlöslichem Estradiol und mit Influenza-Impfstoff beladen werden. In beiden Fällen wurden erfolgreiche in vivo Studien mit konstanten Serumspiegeln für Estradiol bzw. hinreichender Immunantwort für den Impfstoff präsentiert. In situ gelierende nasale Inserte erwiesen sich als viel versprechende Alternative zu derzeitigen nasalen Arzneiformen. Sie sind zur Gabe verschiedenster Arzneistoffe geeignet und ermöglichen je nach Therapiebedarf schnelle als auch verzögerte Freisetzung.